Tras su tragedia personal, Wilson dimite de su puesto en el hospital, y renuncia a su amistad con House. Mientras tanto, Trece lucha con sus problemas médicos personales al ayudar en el tratamiento de una asistente ejecutiva con una personalidad similar a la suya propia.

Un donante de órganos es el responsable de la muerte de varios pacientes, y el equipo de House deberá trabajar para salvar a los dos últimos. Entretanto, House contrata a un investigador privado para que espíe a Wilson, para darse cuenta de que lo ha sacado de su vida, lo cual afectará a su desempeño en el caso.

House y el equipo toman el caso de un artista que ha estado pintando retratos bizarros. Su enfermedad no diagnosticada distorsiona su percepción, y amenaza con destruir su carrera, sus relaciones y todo lo demás en su vida. El equipo pronto se encuentra con que él no ha vendido nada últimamente e ingresó a tres ensayos de drogas experimentales para pagar las cuentas. House debe descifrar el acertijo de cuales drogas están causando sus síntomas, antes de que sea muy tarde. Entretanto, House continúa haciendo que el investigador privado Lucas Douglas desentierre toda la suciedad posible de los miembros de su equipo, incluyendo el problema matrimonial de Taub.

Cuando House recibe el aviso que su padre ha muerto, le resta importancia a la noticia y descarta la idea de ir al funeral. Sin embargo, pronto es forzado a ir a pesar de sus protestas. Mientras tanto en Princeton Plainsboro, el equipo encuentra un caso de una joven adoptada por padres americanos que sufrió un colapso mientras estaba en China buscando a sus padres biológicos. Con House en ruta hacia el funeral de su padre, debe trabajar con el equipo para diagnosticar a la mujer vía teléfono celular. El equipo sospecha varios posibles diagnósticos y desórdenes genéticos, pero cuando el móvil de House muere, el equipo debe descubrir qué cosa House estaba tratando de decirles antes de que la condición de la chica empeore. Al final del capítulo Wilson regresa a su antiguo trabajo, pues reconoce que extraña a House. House descubre mediante una prueba de ADN que su papá de crianza no era su padre biológico.

Cuando 13 esta teniendo relaciones con otra mujer en su hogar, la otra mujer sufre de convulsiones y es llevada al hospital para que sea diagnosticada por House. Cuando este se entera de que la mujer había pasado la noche con 13, House hace todo lo posible para entrometerse en la vida privada de su empleada. Foreman se preocupa por 13 y le da consejos para aceptar y vivir con la enfermedad que ella posee, pero ésta hace caso omiso de los consejos, y además descree de la mujer que dice estar enferma. Una vez que la paciente sufre serios síntomas y la empiezan a tratar para enfermedades terminales, 13 se empieza a enamorar de la paciente. Además, House vuelve a recurrir a Lucas para investigar a Wilson porque se dio cuenta de que su amigo le mintió; descubriendo al final que Wilson estaba ocultando un secreto sobre Cuddy (iba a adoptar a un bebé)

Un hombre enfermo y separado que apenas tiene trato con su hija tiene lapsos de perdida de memoria, y cuando esta al cuidado de House, se le suman otros síntomas, que son sonámbulismo y sudar sangre. El equipo cree que puede tener algo que ver con el uso de cocaína que el hombre consumía estando sonámbulo. Mientras tanto, Cuddy esta intentando adoptar a un bebe y House le critica cada decisión que toma, sin una razón clara. Al final del capítulo, Cuddy y House se besan y éste se marcha sin mediar palabra.

Cuando un hombre agorafóbico cae misteriosamente enfermo y se rehúsa a salir de casa para recibir el tratamiento en el hospital, House y el equipo van donde él para ver que podría estar mal. Cameron asume el mando ya que ha tratado al paciente antes, y junto el equipo idean formas para traer el hospital a la casa del paciente, obviamente con la desaprobación de Cuddy. Pero cuando la condición del paciente empeora y sus opciones para tratarle dentro de su casa se han limitado enormemente, House y el equipo maquinan como meter al hombre en el hospital para la cirugía sin causarle algún trauma físico o ansiedad emocional. Entretanto, Cameron y Chase tratan de resolver algunos problemas en su relación, House trata con una molesta picazón que parece no poder rascar y a Wilson se le ocurren analogías acerca de la molesta situación de House

El equipo tiene sobre el caso de una paciente de 16 años de edad, es una administradora de la fábrica que se puso enferma cuando de repente sus pulmones se llenaron de líquido, Foreman pide permiso a House para trabajar en ensayos médicos, a lo que este se niega. Mientras tanto la paciente emancipada comienza a simpatizar con Kutner, pero se van descubriendo sus mentiras conforme descubren nuevos sintomas. Foreman trabaja con el caso de un niño de 4 años con raros síntomas para probar a House de que puede manejar dos casos a la vez, perdiendo el control y pidiendo ayuda a Chase y Cameron. Mientras todo sucede, House cree que Wilson le esta tendiendo trampas para empujarlo hacia una relación con Cuddy

Un hombre entra al hospital y ve que no es atendido, luego entra a la oficina de la doctora Cuddy pero se encuentra con House y se marcha. Después entra con unas personas y con un arma diciendo que va empezar a matar personas si no lo curan. House comienza a buscar posibles enfermedades, cambiando rehenes por medicamentos; pero el raptor hace probar todas las medicinas en Trece.

Una gurú conocida por su "natural" estilo de vida se derrumba mientras filmaba un infomercial. Mientras tanto, Trece participa en un ensayo clínico de drogas para la enfermedad de Huntington dirigido por Foreman, lo cual le traera recuerdos de su infancia y de su madre; Kutner opera una clínica on-line de consejos médicos bajo el nombre de House con ayuda de Taub; y Cuddy deberá trabajar en la oficina de House mientras reparan la suya, lo cual pone en una situación dudosa a House.

Un adolescente se desmaya durante un programa de navidad en su preparatoria; Foreman y Trece trabajan en equipo investigando una nueva droga para tratar la enfermedad de Huntington; House regala y recibe regalos dejando a su equipo en especulación; y Cuddy recibe un regalo también.

Curar el dolor es la primera tarea de un médico, pero no siempre es fácil llevarla a cabo. House y su equipo deben tratar a un hombre de 32 años que padece un dolor crónico insoportable. El paciente ha acudido a varios especialistas pero no han podido curarle y ha intentado suicidarse porque ya no aguanta más el dolor. El caso desconcertará al impaciente doctor House. Mientras, Trece sigue recibiendo el tratamiento de Foreman para la enfermedad de Huntington, y Cuddy intenta conseguir un equilibrio entre sus tareas en el hospital y el cuidado de su bebé. La buena noticia es que un inspector de asuntos sociales ha visitado su casa y piensa que es perfecta para ejercer de madre.

Cuddy le encarga a Cameron, entre otras tareas, que intente controlar a House, mientras ella está ausente dedicándole más tiempo a su propia hija. Mientras, el equipo de House se ocupará del caso de una profesora de educación especial de 29 años que se ha desmayado en medio de la clase, y Foreman tiene que tomar una decisión acerca de los ensayos clínicos con Trece y su enfermedad de Huntington.

Trece se enfrentará a una situación extrema debido a los ensayos clínicos a los que se está sometiendo para poder estudiar su enfermedad. La doctora sufrirá unas inesperadas reacciones adversas que le podrán costar muy caro. Como consecuencia, Foreman, el responsable de las pruebas y actual pareja de Trece, está dispuesto a poner en juego su carrera profesional. Cuddy, por su parte, le da a House una dosis de su propia medicina. Tras unos días de baja por maternidad, la directora del hospital se ve obligada a volver a su puesto de trabajo después de que fuese ocupado temporalmente por Cameron. Ahora que Cuddy ha vuelto, ésta descarga sus frustraciones en House y le hace la vida imposible: le roba su bastón, le cierra los ascensores para que tenga que usar las escaleras… En el terreno clínico, House y su equipo atenderán a una ex investigadora de cáncer que ha sufrido un extraño desvanecimiento en mitad de una clase de cocina. Una vez más, el polémico doctor se inmiscuirá en la vida privada de la paciente para diagnosticarle su enfermedad. La enferma dejó de lado una carrera profesional prometedora para encontrar la felicidad personal y ni House ni el resto de los médicos comprenden cómo pudo dejar su profesión en beneficio propio.

Cuando un sacerdote que está en su refugio, ve un Jesús sangrante levitando en la puerta y cree que son alucinaciones, él es admitido en Emergencias. House toma el caso como una distracción para el equipo mientras confronta a Foreman y a Trece acerca de su relación de pareja. El equipo pronto se entera de que el sacerdote había estado involucrado en un escándalo de abusos deshonestos que dio lugar a que él perdiera su fe. Sin embargo, cuando están a punto de descartar el caso, la condición del paciente toma un drástico giro hacia lo peor, y House se enfrenta con su pasado y sus creencias.

El equipo encuentra a un niño que se desmayó debido a un dolor pélvico agudo después de jugar basketball. Las pruebas revelan que tiene mosaicismo genético, posee ADN masculino y femenino; los padres informan a House y al equipo que el niño ignora su condición. Ellos conscientemente escogieron un género para él cuando nació y lo criaron acorde, nunca contándole sobre su condición única. Sin embargo, cuando su salud empeora y su vida es amenazada, los padres se preguntan si hicieron la decisión correcta.

House y el equipo toman el caso de Nick (estrella invitada Jay Karnes), un editor de libros que pierde su inhibición y comienza a insultar a sus compañeros de trabajo en una cena la noche antes de caer enfermo. El equipo se da cuenta de que Nick tiene una inhibición del lóbulo frontal, lo cual ha dado lugar a que él pierda su filtro y vocalice todos sus pensamientos más íntimos, resultando en arrebatos extremadamente insultantes. La libertad de expresión de Nick se presta para algunos comentarios divertidos y penetrantes con respecto al equipo, sin embargo, él debe enfrentarse a las consecuencias de ser incapaz de mentirle a su mujer y a todos los demás importantes en su vida.

House y el equipo toman el caso de Morgan quien trabaja en un asilo de ancianos con un gato-mascota que sólo duerme junto a personas que están a punto de morir – y hace eso con una alarmantemente exactitud. Cuando parece que el gato ha predicho su muerte, Morgan, convencida que está al borde de la muerte, finge un ataque para llegar a House y hacerle que la diagnostique antes de que sea demasiado tarde. House la descarta como un trabajo chiflado, pero está intrigado con la aseveración acerca del gato y se dispone a desmentir la teoría de Morgan. Cuando ella cae seriamente enferma, él y el equipo se ven forzados a llegar al fondo de su misteriosa enfermedad – así como del misterio del gato que posee el beso de la muerte.

Nos encontramos dentro de la mente de Lee (actor invitado Mos Def) cuando este se despierta luego de un accidente en bicicleta en Nueva York, incapaz para moverse o comunicarse verbalmente. Desde su perspectiva única, oímos los pensamientos de Lee mientras House, herido en un accidente de motocicleta, ocupa la cama junto a él. House se fija en Lee cuando su médico tratante le describe en muerte cerebral y comienza a planificar la donación de sus órganos. Sin embargo, House comprueba que Lee no está en muerte cerebral del todo, sino que tiene el Síndrome de Enclaustramiento (Locked-In Syndrome) –él está completamente consciente pero es incapaz para avisarle a alguien. Mientras House desarrolla un sistema para comunicarse con Lee haciéndole parpadear una vez para “no” y dos veces para “sí”, él está intrigado por el caso e intenta entender lo que causa la condición de Lee, muy para el desdén del doctor que lo trata. Cuando House logra que transfieran a Lee al Princeton Plainsboro, el equipo está en el caso para intentar salvar a Lee. Mientras aprendemos más acerca de Lee y su familia, también vemos a House y al equipo a través de la perspectiva única de Lee, tomando conocimiento de sus -no tan- transparentes relaciones. Cuando Lee pierde la habilidad para parpadear y continúa enfermando, el equipo debe competir por encontrar la clave para destrabar su condición.

Charlotte, una mujer mayor que ha pasado los últimos seis meses cuidando a su marido moribundo Eddie, es llevada rápidamente al Princeton Plainsboro después de colapsar debido a un paro respiratorio. La pareja se convierte en un misterio doble para el equipo cuando Eddie comienza a mejorar mientras la condición de Charlotte empeora. Lo previamente inconcebible se materializa cuando parece ser que Charlotte morirá antes que Eddie, y el equipo se verá forzado a hacer una difícil decisión. Mientras tanto el equipo se encuentra desconcertado debido al repentino suicidio del Dr. Kutner. House y el equipo tratan de encontrar las razones del porqué lo cometió, mientras viven un doloroso luto.

Cameron pospone sus vacaciones con Chase para pedirle a House aceptar el caso de un fanático medioambiental que colapsó en una protesta con síntomas inexplicables. Aunque sospecha de los motivos de Cameron, House acepta. Dado que ella lo instó a tomar el caso tan enérgicamente, House obliga a Cameron a tomar el mando y realizar muchas de las pruebas en el paciente. Entretanto, House está dudoso de la nueva dieta saludable de Wilson.

Un joven sordo llamado Seth sufre un colapso después de "escuchar" explosiones mientras competía en un combate de lucha y es llevado al Princeton Plainsboro. Cuando Seth pierde la visión en un ojo y su condición empeora, el equipo afronta un dilema ético implicando la testaruda decisión de su madre de renunciar a los implantes cocleares. Entretanto, el desvelo de House comienza a jugar con su mente, pero descubre que el insomnio puede ser un regalo en lugar de una carga.

House y el equipo toman el caso de una bailarina (estrella invitada Jamie Tisdale) cuyos pulmones colapsan en medio de una función. Cuando el tratamiento produce que su piel se desprenda, la bailarina afronta no sólo el prospecto de nunca bailar otra vez sino también de morir de una forma agónica. El equipo debe usar cuidadosamente su imaginación para crear formas de testear y tratar su delicado cuerpo sin matarla. Entretanto, House continúa padeciendo de lo que él piensa es insomnio, y está dispuesto a tomar medidas desesperadas para aliviarlo.

House y el equipo están intrigados con Scott, un hombre cuyo cerebro izquierdo y derecho operan independientemente, dejándolo con dos personalidades distintas y ningún control sobre sus acciones. Mientras los dos lados del cerebro de Scott luchan por el dominio, sus personalidades enfrentadas dificultan cada vez más al equipo descubrir lo que causa el problema. El equipo se ve forzado a usar algunos métodos inusuales para obligarlo a cooperar en las pruebas necesarias. Entretanto, cuando House rehusa aparecer en la clínica, Cuddy toma un enfoque poco convencional para obligar a House a compensar el tiempo con un paciente en particular.