Tras trasladarse desde Londres, Sherlock Holmes comienza a trabajar como colaborador del Departamento de Policía de Nueva York para, gracias a su asombrosa habilidad para descubrir lo que ocultan los sospechosos y analizar pormenorizadamente las escenas del crimen, contribuir a la resolución de los casos criminales más complejos que tienen lugar en la Gran Manzana. En sus investigaciones, contará con la inestimable ayuda de la doctora Joan Watson, la atractiva y sobria compañera que su padre ha contratado para evitar que el enigmático detective recaiga nuevamente en su adicción a las drogas. Tras contactar con Tobias Gregson, capitán de la policía neoyorquina, Sherlock se suma a la investigación de un allanamiento de morada que ha culminado con la misteriosa desaparición de la dueña de la casa.