El mundo está dividido en cuatro naciones, correspondientes a los cuatro elementos: La Tribu del Agua, El Reino de la Tierra, la Nación del Fuego y los Nómadas del Aire. En cada nación hay una notable orden llamada de los "Maestros" que aprenden a potenciar su talento nato y manipular su elemento nativo, combinando artes marciales y magia elemental. En cada generación, sólo un Maestro es capaz de controlar los cuatro elementos, y recibe el nombre de Avatar, el espíritu del mundo manifestado en forma humana, capaz de mantener la armonía de las cuatro naciones. Cuando La Nación del Fuego sometió a su dominio al resto de las naciones, parecía que la guerra se impondría. Sin embargo, la reencarnación del Avatar esperaba, congelado en una burbuja de hielo, que alguien le encontrara.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

El agente Phil Coulson, de la película "Los vengadores", regresa para liderar a un pequeño grupo de agentes altamente capacitados en el campo.