En los barrios bajos de Baltimore, se investiga un asesinato relacionado con el mundo de las drogas. Un policía es el encargado de detener a los miembros de un importante cártel. La corrupción policial, las frágiles lealtades dentro de los cárteles y la miseria vinculada al narcotráfico son algunos de los problemas denunciados en esta serie. Parece inspirarse en series modernas como "Los Soprano" y en clásicos como "Policías de Nueva York (NYPD Blue)". El creador de la serie fue, durante años, reportero de la crónica negra de Baltimore, y uno de los coguionistas fue policía en la misma ciudad.

Elliot es un joven y brillante programador con problemas para las relaciones sociales que durante el día trabaja como técnico de ciberseguridad de una importante empresa informática y por la noche es un desinteresado justiciero cibernético, que se verá envuelto en una oscura trama.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Cuando una tragedia pone fin a su corta carrera como superhéroe, Jessica se instala en la ciudad de Nueva York y abre su propia agencia de detectives, que parece ser llamada en casos que involucran a personas que tienen habilidades especiales.