Peter Parker lleva una vida muy ocupada, compaginando su tiempo entre su papel como Spider-Man, acabando con los malos, y en el instituto con la persona a la que quiere, Gwen. Peter no ve el momento de graduarse. No ha olvidado la promesa que le hizo al padre de Gwen de protegerla, manteniéndose lejos de ella, pero es una promesa que simplemente no puede cumplir. Las cosas cambiarán para Peter cuando aparece un nuevo villano, Electro, y un viejo amigo, Harry Osborn, regresa, al tiempo que descubre nuevas pistas sobre su pasado.

David Wozniak (Vince Vaughn) es un desafortunado repartidor de la carnicería de su familia, perseguido por matones a quienes les debe $80,000. Su novia Valérie, una oficial del Departamento de Policía de Nueva York (Cobie Smulders), está embarazada de su hijo. Un día, David regresa del trabajo y encuentra a un abogado que representa a un banco de esperma (donde hizo 693 donaciones y ganó una suma de $24,255 durante sus años de estudiante) quien le dice que la clínica dio sus muestras a mujeres en la clínica y que ha sido padre de 533 hijos. De esos, 142 se han unido a una demanda colectiva para obligar a la clínica de fertilidad a revelar la identidad de "Starbuck", el seudónimo que había utilizado.