Abril de 1945, la guerra está a punto de acabar. Al mando del veterano sargento Wardaddy una brigada de cinco soldados americanos a bordo de un tanque -el Fury- ha de luchar contra un ejército nazi al borde de la desesperación, pues los alemanes saben que su derrota estaba ya cantada por aquel entonces.

El equipo enfrenta al Sindicato, una peligrosa corporación de agentes especiales muy preparados, y dispuestos a todo para establecer un nuevo orden mundial. Ethan regresa a la acción, acompañado de la enigmática agente doble británica Ilsa Faust, de quien no sabe con seguridad si colabora sinceramente con él, o está trabajando de forma oculta para el Sindicato.

Desde que Hobbs, agente del Servicio de Seguridad Diplomática de Estados Unidos, y el británico Shaw, proscrito sin ley, se enfrentaron por primera vez, solo han intercambiado bofetadas y malas palabras. Pero cuando las despiadadas acciones de Brixton, un anarquista cibergenéticamente mejorado, amenazan el futuro de la humanidad, ambos se unen para derrotarlo.

Como resultado de la Conferencia de Berlín de 1884-1885, la Cuenca del Congo es reclamada por el rey Leopoldo II de Bélgica, quien gobierna el Estado Libre del Congo en unión personal con la Historia de Bélgica#Imperio. El país está al borde de la bancarrota, ya que Leopoldo ha pedido grandes cantidades de dinero para financiar la construcción de transporte ferroviario en la República Democrática del Congo y otros proyectos de infraestructura. Envía a su enviado Léon Rom (Christoph Waltz) para asegurar los legendarios diamantes de Opar (ciudad ficticia). La expedición de Rom es emboscada y masacrada. Un líder tribal, el jefe Mbonga (Djimon Hounsou), le ofrece a Rom los diamantes a cambio de un viejo enemigo: Tarzán.