En Lonesome Dove, los antiguos Texas Rangers de Texas, Augustus 'Gus' McCrae y Woodrow F. Call, pasan su tiempo sin hacer mucho. Tienen algo así como una reunión cuando llegan los viejos amigos Jake Spoon y Joshua Deets. No se han visto en casi 10 años. Jake tiene una idea: deberían reunir un rebaño de ganado y llevarlo al norte donde podrían hacer fortuna. McCrae tarda un poco en aceptar la idea, pero pronto cruzan la frontera robando caballos y ganado que han sido robados por un bandido mexicano. Cuando están listos para partir, Jake Spoon cambia de opinión. Ha estado involucrado con la única chica del salón de Lonesome Dove, Lorena Wood, y le ha prometido llevarla a San Francisco. Están viajando más o menos en la misma dirección, por lo que se verán bastante. Los hombres en el viaje con el ganado enfrentan largos días y mal tiempo. Uno de ellos no sobrevivirá la primera travesía del río.

Con la pérdida de Sean O'Brien, el cocinero se niega a cruzar el río y Woodrow y Gus se encuentran en su antiguo territorio de San Antonio buscando a alguien que prepare sus comidas. En el camino, Jake Spoon abandona temporalmente a Lorena para ir a jugar. Gus la visita, pero está mucho más preocupado cuando aparece un viejo enemigo, Blue Duck. Blue Duck se va montado, pero luego regresa y toma a Lorena como rehén. Ella la pasa muy mal. Mientras tanto, Roscoe Brown está intentando alcanzar a July Johnson en Texas. Lo encuentra, pero no antes de ser acompañado por una joven y encontrarse cara a cara con dos bandidos. Todos se encuentran con Gus y July ayuda a Gus a localizar a Lorena. Sin embargo, las cosas no van tan bien para los que July deja atrás en su propio campamento.

Gus y Lorena se vuelven a unir a la conducción de ganado. Elmira se dirige a Ogallala, con July pisándole los talones. La nueva asociación de Jake no resulta como estaba planeado.

Aún en el camino, los hombres enfrentan un peligro cada vez mayor. Tienen un tramo de 80 millas sin agua y el clima ha empeorado con la llegada del invierno. El encuentro de Joshua Deets con un grupo de jóvenes indios termina en tragedia. De manera similar, Gus resulta gravemente herido en un enfrentamiento con guerreros indios. Es rescatado por un montañero, pero tiene que amputarle la pierna derecha. Cuando Call lo alcanza, es demasiado tarde, ya que Gus se niega a que el médico le ampute la otra pierna infectada. Su último deseo es ser enterrado en Texas y Call promete llevarlo a casa. Newt sabe que Call es su padre, pero eso es algo que Call nunca ha reconocido. Comienza a poner a prueba al niño y lo deja a cargo después de demostrar su valía. En primavera, Call comienza su viaje de 3,000 millas hacia casa, cumpliendo su promesa a su amigo.

Gus y Lorena se vuelven a unir a la conducción de ganado. Elmira se dirige a Ogallala, con July pisándole los talones. La nueva asociación de Jake no resulta como estaba planeado.