Grace Fraser es una mujer que ha cumplido todos los sueños de su vida: es una psicóloga que está a punto de publicar su primer libro, tiene un marido devoto y un hijo que va a uno de los colegios más importantes de Nueva York. Sin embargo, pocas semanas antes de que su libro se publique, la vida de Grace cambia por completo. Una trágica muerte y la desaparición de su marido Jonathan alteran drásticamente su forma de entender el mundo, y la obligan a comenzar de cero. Su única preocupación ahora es garantizar que su hijo pueda vivir la vida que se merece. Por desgracia para ambos, la tarea es mucho más complicada de lo que parece.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

Fran, que acaba de dejar su trabajo como consultora de novias en la tienda de su novio, aparece por primera vez en la puerta del productor de Broadway Maxwell Sheffield vendiendo cosméticos y rápidamente se topa con la oportunidad de convertirse en la niñera de sus tres hijos. Pero pronto, Fran, con su crianza fuera de lo común y su honestidad sensata, toca a Maxwell tanto como a los niños.