House tiene pendiente la contratación de un nuevo médico que cubra la plaza dejada por la Doctora Cameron. Los candidatos son buenos pero ninguno para House que sólo quiere que regrese su antigua inmunóloga. Mientras tanto el hospital sufre una crisis. Decenas de personas han contraído meningitis mientras asistían a una competición de salto de trampolín. El Hospital está colapsado pero los síntomas de una joven saltadora captan la atención del Doctor House. Su equipo de diagnóstico trata de salvar la vida de la joven en un hospital saturado.

El equipo de doctor House se enfrenta a un caso desconcertante: un joven está sufriendo extrañas embolias. No pueden encontrar ninguna pista que les indique que es lo que padece. El doctor Chase descubre que el paciente es aficionado al sadomasoquismo, la revelación cambio completamente las ideas de House. En otra planta del hospital, el consultorio, House tiene otro caso: una pareja de ancianos con una extenuante vida sexual. La doctora Allison Cameron acepta la oferta de trabajo de House y una cita con él.

House debe varios favores a la Doctora Lissa Cuddy, la decana del hospital. Uno de los profesores se ha puesto enfermo y House decide sustituirle en su clase. El doctor, siempre controvertido, no dejará a ninguno de sus alumnos indiferente. Tres historias sobre dolores de pierna. Sólo uno de ellos es mortal. El caso es mucho más cercano de lo que parece. House no es el médico, es el paciente. Es el caso de cómo House perdió la movilidad en su pierna.

House tratará a Andie, una pequeña de 9 años enferma de cáncer. La niña está sufriendo extrañas alucinaciones que House achaca al cáncer. Aún así, decide consultar a su amigó el Doctor en oncología Wilson para que se haga cargo del caso pero este descubre que el cáncer está remitiendo, por lo que las alucinaciones son síntoma de una patología distinta. House y su equipo deben volver a reunirse para concretar un nuevo diagnóstico que salve la vida a su paciente.

Los doctores House y Chase se encuentran en un serio problema: hace seis meses una joven madre con dolores en el estómago falleció en el hospital. Chase la atendió y tal vez no fuera todo lo atento que debería. House, como su jefe, también es responsable de sus errores, por lo tanto los dos se tendrán que enfrentar a la junta disciplinaria.

Llega a las manos del doctor House el caso de Adam, un adolescente que pierde el control durante un trayecto en quad y, debido al impacto, sufre graves quemaduras por todo su cuerpo. El equipo médico del Princetown tendrá que atender con urgencia a este joven que, además de tener el ritmo cardiaco descontrolado, le descubren a través de un análisis de sangre una sustancia que podría estar relacionada con alguna droga. Por otro lado, House está decidido a demostrar que un nuevo medicamento para tratar las migrañas, que ha elaborado un viejo profesor suyo de la facultad con el que tuvo algunos problemas, no es eficaz. Esta vez probará su teoría siendo él el conejillo de indias.

El doctor Wilson comienza a preocuparse por el creciente dolor que está experimentando su amigo House en su pierna y le aconseja que vaya de nuevo a rehabilitación. No obstante, Wilson es optimista y cree que el dolor puede indicar que los nervios de su pierna se están regenerando. Pese a las recomendaciones de Wilson, House acudirá a la doctora Cuddy para pedirle morfina para el dolor.

El Princetown tiene entre manos un paciente poco común: se trata de un joven con un dispositivo en el cuello que, según asegura, ha sido objeto de un experimento alienígena. Por otra parte, el genial doctor House continúa afectado por haber fallado el diagnóstico de su último caso. En este sentido, Cameron se siente indignada cuando se entera de que Cuddy y Wilson han estado mintiendo a House sobre este supuesto error. ¡Hala Madrid!

House enfrenta a un investigador médico llamado Ezra Powell a una batería de preguntas para determinar las causas que colapsaron su laboratorio. En un principio, el equipo de House se verá desbordado a la hora de diagnosticar el mal que le afecta, por lo que el paciente pedirá ayuda al hospital para acabar con su vida. Por otra parte, el doctor vuelve a tener que utilizar su bastón.

House intenta encontrar una explicación al caso de Adam, un chico autista de 10 años que grita sin razón aparente, a pesar de que su equipo médico cree que el motivo es el mismo autismo. Sin embargo, House no parará de investigar hasta que demuestre un diagnóstico distinto. Además, el irreverente doctor sabe que su paciente no puede mentir debido a la incapacidad que muestra ante los formalismos sociales, algo que House envidia y admira. Por otro lado, el cambio de la moqueta del despacho del doctor será la causa de una pelea entre House y Cuddy.

El policía ha querido vengarse de la desacertada actitud de House en el Princetown acusándole de exceso de velocidad, tenencia de narcóticos y resistencia a la autoridad. Ante esta situación, House acude a su amigo Wilson para pedirle ayuda y éste logra reunir el dinero para pagar la fianza y sacarlo del calabozo. Pero el detective Tritter sigue acosando a House, no se conforma con la primera detención, está dispuesto a ir más allá. Ya en el hospital, el equipo médico de House se enfrenta a un inusual caso: Un hombre de 46 años y de 300 kilos llega en coma al hospital, tras ser rescatado por los bomberos cuando pensaban que estaba muerto. Foreman, Chase y Cameron tienen problemas logísticos para poder tratar al paciente, ya que muchas máquinas no están pensadas para su peso ni para su volumen.