En el estreno de la quinta temporada, Serena está encantada con su nuevo trabajo en Hollywood, pero da un paso en falso cuando trata de impresionar a su jefe. Chuck y Nate llegan a Los Angeles, la última parada de su viaje alrededor del mundo, para unirse a Serena en una glamurosa fiesta de Hollywood Hills, donde Nate conoce a una madura y explosiva mujer. Mientras tanto, Blair y Louis regresan de Mónaco y comenzan a planear su boda real, pero cuando Louis se niega a enfrentarse a su familia y apoyar las decisiones de Blair, su relación empieza a debilitarse. Además, una revista tiene la intención de publicar un extracto del libro de Dan, sin su consentimiento.

Nate vuelve a conectar inesperadamente con Diana, que le ofrece una emocionante oportunidad. Serena fuerza a Charlie a decidir qué mundo quiere abrazar. Dan trata de localizar a Chuck para detener la publicación de su libro, pero descubre que es Chuck el que necesita ayuda. La futura cuñada de Blair, Beatrice, llega desde Mónaco, pero sus motivos con Blair pueden ser algo más que para conocerse.

Nate debe decidir si traspasar la línea moral de la solicitud de Diana. Dan ha descubierto quién está publicando su libro, y busca ayuda para detenerlo, pero termina en el punto de mira de todos modos. Chuck ayuda a Dan a aceptar su destino, del mismo modo que Dan sigue intentando ayudar a Chuck a romper su bloqueo emocional. Por su parte, Serena y Charlie regresan al Upper East Side de California.

Dan reúne a todos sus amistades y familiares para develarles la gran noticia: Él es el autor del polémico libro Inside. A pesar de que en un comienzo nadie le presta demasiada atención, al final el libro acaba convirtiéndose en un problema para todos. Por un lado, Serena empieza a tener problemas con el libro ya que la describe como la antigua Serena: Caprichosa, inmadura, fiestera… y dispuesta a tener sexo con cualquiera. Por otro lado, Nate desconoce que en el libro su personaje es fusionado con el de Eric, quedando como un joven gay con parientes políticos. Chuck es el único al que realmente se le describe tal y como es, sin embargo parece no afectarle en absoluto, lo que se desmiente cuando le confiesa a Lily que está harto de ser visto como el malo de la película al que a nadie le importa si está vivo o muerto. Por último Blair descubre que Dan había escrito que ambos tuvieron relaciones sexuales, lo que le hace discutir con Louis. Así pues, Dan acaba puesto en contra de todos, incluso de su padre que se siente decepcionado por la forma en la que se ve retratado. Mientras tanto, Diana descubre que Ivy y Charlie son la misma persona y obliga a ésta a trabajar para ella. Además, la jefa de Serena le encarga obtener los derechos para la película del libro "Inside", dándole tan sólo una semana.

En medio de la celebración de Yom Kippur con sus familiares, Blair y Louis se encuentran de repente en una lucha de poder con la familia de Louis. Por otro lado, el jefe de Serena le pone a esta en la incómoda situación de tener que elegir entre su trabajo y su relación con Dan. Diana, por su parte, se prepara para debutar en el New York Spector, pero una desafortunada sorpresa en el último minuto retrasa el lanzamiento.

Blair hace competir a todos sus ex subordinados y a Charlie con la vista puesta en conseguir el preciado puesto de dama de honor en su próxima boda real. Nate, por su parte, está cansado de mantener su relación con Diana en secreto, por lo que decide utilizar a Charlie para poner celosa a Diana. Entretanto, el jefe de Serena está dispuesto a adquirir los derechos cinematográficos de la novela de Dan, lo que obligará a Serena a poner a un lado sus sentimientos sobre Dan y el libro si quiere poder cerrar el trato con éxito.

El hecho de asistir a las provocadoras experiencias teatrales de "Sleep No More" implica máscaras, anonimato y algunos giros románticos. Pero... ¿para quién?

Serena está trabajando a conciencia en preparar una despedida de soltera de ensueño para Blair, sin embargo, para conseguir mantener la sorpresa sobre ciertos detalles, Serena siembra algunas informaciones falsas. Chuck y Dan deciden, por su parte, pasar el día juntos para distraerse y dejar de pensar en el hecho de que no han sido invitados a la despedida de Blair.

Lily, Charlie y Serena esperan ansiosos la fiesta que la discoteca Studio 54 va a celebrar en honor de CeCe. Por otro lado, Nate logra un nuevo rol en el Spectator, pero su primera gran historia resulta ser sobre alguien a quien conoce muy bien.

Lily introduce oficialmente a Charlie en la sociedad neoyorkina al mismo tiempo que Max, su ex-novio, pone una serie de trabas en su futuro como princesa del Upper East Side. Dan, por su parte, decide que puede ser el momento idóneo para decirle a Blair la verdad sobre sus sentimientos hacia ella.

A través de una serie de emotivos flashback, Blair revela a Serena lo que realmente sucedió después de su trágico accidente de coche con Chuck. Entretanto, Nate descubre cierta información sobre el accidente que sugiere la posibilidad de que haya existido

Blair se prepara para celebrar su inminente boda real con una despedida de soltera, sin embargo, otros conspiran a sus espaldas para hacer de esta una noche inolvidable. Entretanto, tras descubrir la verdad sobre el accidente de coche en que Chuck y Blair se vieron envueltos, Nate une sus fuerzas con un sorprendente aliado para reunir pruebas. Por otro lado, Serena y Dan pretenden quedar de nuevo para proteger a alguien cercano a ellos.

El esperado episodio número 100 se abre con una secuencia musical onírica protagonizada por Serena, Blair y todos los hombres de sus vidas. Además, mientras Chuck asume la realidad de que Blair está a punto de caminar por el pasillo de la iglesia junto el príncipe Louis, el regreso de Georgina Sparks puede transformar el amorío real en un desastre real.

Blair se esfuerza por decidir sobre su futuro y Serena se hace responsable de un incidente que tuvo con la Reina Cotilla para proteger a alguien a quien quiere.

Es el día de San Valentín en el Upper East Side y Blair no puede resistirse a hacer de Cupido por alguien a quien ama. Georgina, por su parte, tiene intención de suscitar más drama, por lo que decide colarse en la fiesta que Nate da con motivo de tal especial fecha. Entretanto, Serena se quedará sorprendida por algo que presencia durante la fiesta.

Dan se siente orgulloso cuando se entera que la compañía de teatro Upright Citizen‘s Brigade está representando en sus actuaciones algunos fragmentos de su libro. Entretanto, Blair intenta salvar su amistad con Serena haciéndole ver que sus sospechas son erróneas. Por su parte, Ivy termina colisionando con los van der Woodsens cuando estaba marchándose de la ciudad.

Blair cree que Cyrus puede haber encontrado un resquicio legal en su acuerdo prenupcial. Por otro lado, Chuck y la socia de Georgina trazan un plan con impredecibles resultados. Una crisis familiar traerá, entretanto, a William van der Woodsen de vuelta al Upper East Side.

Chuck invita a Jack a la ciudad como muestra de agradecimiento por haberle salvado la vida; sin embargo, el viaje no saldrá exactamente como estaba previsto inicialmente. Por su parte, Blair y Dan intentan consumar su nueva relación, aunque nuevos e imprevistos obstáculos se interpondrán entre ellos. Entretanto, Ivy encuentra a un inesperado aliado en William en su intento por lograr la aceptación en el Upper East Side, mientras que Nate está esperanzado ante la posibilidad de que un nuevo inversor salve su periódico.

Serena decide dejar de ser el centro de atención en favor de una reacia Lola. Mientras tanto, Chuck acude a Blair para que le asesore sobre su pasado, al tiempo que el regreso de Diana Payne a The Spectator inicia una lucha de poder con Nate.

Para celebrar su oficialidad como pareja, Blair y Dan ejercen como anfitriones de una glamourosa fiesta con ambientación británica. Lola, por su parte, tiene una importante audición, pero la Reina Cotilla parece tener sus propios planes. Entretanto, Lily y Rufus no se ponen de acuerdo sobre cuál es la mejor manera de abordar la situación de Ivy, mientras que Serena y Diana se dirán cara a cara secretos que preferirían no haber destapado.

Blair teme que su trono en el Upper East Side se tambalee y pone a punto un plan para intentar evitarlo. Entretanto, Lily organiza una gran reunión familiar a la que invita a William, Carol y Lola. Su fin: probar que la familia van der Woodsen sigue unida. Por su parte, Nate se sorprende de lo que descubre al investigar el pasado de Diana.

Chuck, Nate, Blair, Serena y Lola unen sus fuerzas para descubrir qué explosivo secreto se traen entre manos Diana y Jack. Entretanto, a Dan le ofrecen una prestigiosa beca para estudiar en Roma durante el verano.

Serena tiene que hacerse pasar por la doble de Blair ante la necesidad de ésta de estar en varios lugares a la vez. Chuck, por su parte, consigue la ayuda de Ivy y Lola a la hora de poner en marcha su venganza. Nate, entretanto, pone en orden su futuro con Diana.

Blair debe tomar su decisión más importante: Dan o Chuck. Lola, por su parte, le pide a Nate irse a vivir con él. Lily tomará, entretanto, una decisión definitiva en torno a su matrimonio.