Historia ambientada 172 años "antes de Daenerys Targaryen", y en el noveno año del reinado de Viserys Targaryen, un rey cuya línea de sucesión está en peligro. Su esposa Aemma está embarazada, aunque no hay garantía de que dé a luz a un heredero varón. Si no lo hace, entonces el Trono de Hierro recaerá, bien sobre el hermano de Viserys, Daemon, un gobernante impulsivo y potencialmente tiránico; o bien, rompiendo con la tradición de preferencia del varón, en la hija de Viserys, Rhaenyra, cuyo reclamo del trono está destinado a tener una fuerte oposición.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.