Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumiendo sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".

En la ciudad de Nueva York en 1991, Alicia "Ally" Craig está esperando con su madre el metro, cuando son asaltadas por dos hombres jóvenes, quienes disparan a su madre después de subir al tren.

Balthazar Blake un prestigioso hechicero neoyorquino, intenta defender la ciudad de su archienemigo Maxim Horvath. Como no puede hacerlo solo, recluta como ayudante a Dave Stutler un chico aparentemente normal que posee grandes poderes. Tras darle un curso de magia antigua, ambos se disponen a vencer a las fuerzas del Mal.

Greg Heffley está destinado a triunfar, pero tiene que sobrevivir a la más temible experiencia de su vida: ¡el cole! Va a verse rodeado de tarados pecosos, matones de barrio, ¡y una loncha de queso rancio infestada de piojos nucleares!

La familia Heffley asiste a una fiesta en la piscina comunitaria, donde conocen a Lenwood Heath, un antiguo amigo problemático de Rodrick que ahora es un estudiante modelo después de haber asistido a una escuela preparatoria conocida como Spag Union. El padre de Greg, Frank, piensa en inscribir a Greg allí. Las vacaciones de verano de Greg comienzan mal: Frank prohíbe los videojuegos enojado por la pereza de Greg, y su madre Susan organiza un club de lectura para todos los chicos del vecindario, pero ella no considera sus libros como literatura real, lo que hace que los chicos no regresen al día siguiente. Frank también se está poniendo celoso de los hijos atléticos de los vecinos, y después de la prohibición de los videojuegos, Susan obliga a Frank y a Greg a pasar tiempo juntos: sus actividades de unión terminan en desastre.