Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

La neoyorquina de habla rápida y nueva doctora Zoe Hart lo tiene todo resuelto: después de graduarse como la mejor de su clase en la escuela de medicina, seguirá los pasos de su padre y se convertirá en cirujana cardiotorácica. Pero cuando sus sueños se desmoronan, Zoe decide aceptar una oferta de un desconocido, el Dr. Harley Wilkes, para trabajar con él en su pequeña práctica en Bluebell, Alabama. Zoe llega a esta pequeña ciudad de la costa del Golfo y descubre que Harley falleció y le dejó la mitad de la práctica médica en su testamento.