El viajero en el tiempo James Cole (Aaron Stanford) viaja del año 2043 al presente para evitar la creación de un virus letal, producido por una enigmática organización conocida como "El ejército de los doce monos". Este virus, en la línea temporal original de Cole, fue la causa del deceso de 93.6 % de la población mundial. Cole es ayudado por la brillante viróloga Cassandra Railly (Amanda Schull) y por la genio de las matemáticas con problemas mentales, Jennifer Goines (Emily Hampshire).

La historia comienza en el año 1557 cuando Mary, Reina de Escocia, tiene que partir del convento en el que vivía hacia Francia, para contraer matrimonio con el Príncipe Francis II de Francia y así sellar una alianza entre los dos países y poder combatir a Inglaterra, que amenaza con invadir Escocia. Al llegar a Francia, Mary se reencuentra con sus mejores amigas: Greer, Lola, Kenna y Aylee, quienes también son sus damas de compañía. Mary tendrá que enfrentarse a las enemistades, intrigas y traiciones que rigen la vida en la corte francesa.

Un avión Boeing 777 aterriza en el Aeropuerto Internacional JFK en Nueva York procedente de Berlín. Se detiene inerte en la pista de aterrizaje y su interior está lleno de cadáveres pálidos. Un extraño ataúd lleno de tierra es hallado en el departamento de equipaje. Así se produce la llegada de Jusef Sardu, un vampiro conocido como "El Amo" (Robert Maillet). El Dr. Goodweather (Corey Stoll), del CDC (Centro de Control de Enfermedades), investiga lo que a primera vista parece ser un virus que causó la muerte de los pasajeros del avión. A medida que su investigación continúa, Goodweather contacta con Abraham Setrakian (David Bradley), un viejo prestamista que parece saber mucho sobre este "virus" y que insinúa que podría tratarse de una plaga de vampiros.