Hank Moody es un afamado novelista que ha perdido la inspiración tras el éxito de su último libro. Mientras lucha por retomar su carrera, Moody decide mudarse a Los Angeles, donde se reencontrará con Karen, su ex-mujer, y Becca, la hija adolescente de ambos, una jovencita de doce años poco convencional. Junto a la inseparable compañía de su mejor amigo y también agente, iniciará una nueva vida entregado a los placeres del sexo y coqueteando con las drogas y el alcohol, en una espiral un tanto desenfrenada que él pretende hacer compatible con la educación de su hija y los permanentes intentos de reconquistar a Karen.

Producida por Josh Schwartz (O.C.) y McG (Los Angeles de Charlie), Chuck es una comedia de acción sobre Chuck Bartowski (Zachary Levi), un genio de los ordenadores que se ve catapultado a una nueva carrera profesional como el agente secreto más vital del gobierno de los Estados Unidos. Cuando Chuck abre un correo electrónico codificado subliminalmente con secretos gubernamentales y confidenciales, no puede impedir que todo un servidor entero de información se descargue en su cerebro. Ahora, el destino del mundo reside en las manos de un joven que trabaja en una tienda de electrónica y que a partir de ahora en lugar de combatir virus informáticos, deberá enfrentarse a asesinos y terroristas internacionales. Chuck Bartowski es simplemente el típico "friki" de los ordenadores que vive en la puerta de al lado de cualquier persona. Pasa sus días trabajando en la tienda de electrónica e informática Buy-More junto con un grupo de compañeros iguales que él y deseando encontrar una mujer que sepa apreciarle. Pero cuando un viejo compañero de la universidad que resulta ser un agente de la CIA, le envía a Chuck en la noche de su cumpleaños un misterioso mensaje codificado, los secretos más importantes del mundo de los espías terminan siendo accesibles para él. Nunca pidió convertirse en el arma más poderosa del gobierno, pero ahora la vida de mucha gente depende él, ya que se ha convertido en un nuevo agente secreto estrella del gobierno. Con suerte, su nueva tarea no parece ser muy diferente de sus ansiados videojuegos. Tramas de terrorismo internacional, espías sexys y pizza fría... todo ello en un mismo día de trabajo para nuestro atípico héroe.

Un investigador cínico que ha hecho una profesión de interpretación de expresiones faciales y lenguaje corporal para determinar si alguien está diciendo la verdad dirige una firma de consultoría que incluye una psicóloga clínica perceptiva y optimista sobre la que alberga un enamoramiento secreto, un ex examinador de la TSA que puede detectar contrabandistas y un joven incapaz de decir una mentira. Juntos, ayudan a resolver misterios para la policía y el FBI, así como para sus clientes privados.

La historia de fondo de la serie está inspirada en "El cirujano". La detective de Boston, Jane Rizzoli, (Angie Harmon) estaba investigando a un asesino en serie llamado Charles Hoyt (Michael Massee) un tiempo antes del comienzo de la serie. Hoyt, quien fue expulsado de la escuela de medicina por propasarse con uno de los cadáveres, usó su vasto conocimiento médico para, sistemáticamente, torturar y matar a mujeres vulnerables. Finalmente captura a Rizzoli y la clava al suelo con escalpelos. Mientras se prepara para cortar la garganta de Rizzoli, su compañero, Vince Korsak (Bruce McGill), le dispara a Hoyt y salva la vida de Rizzoli.