Han pasado diez años desde que Lecter, tras su entrevista con la agente del FBI Clarice Starling, escapara del hospital de máxima seguridad en el que estaba recluido. Ahora vive en Italia, pero Starling no ha podido olvidarlo: su fría voz sigue resonando en sus sueños. Mason Verger también recuerda a Lecter: fue su sexta víctima y, pese a quedar horriblemente desfigurado, logró sobrevivir. Tras heredar una fortuna, Verger decide emplearla en satisfacer sus deseos de venganza, pero pronto se da cuenta de que, para sacar a Lecter de su escondrijo, debe ponerle delante un cebo irresistible: Clarice Starling

Un investigador del FBI especializado en analizar la mente y el comportamiento de los asesinos en serie se ve obligado a recurrir a Hannibal Lecter, a quien mandó a la cárcel, para que le ayude en el caso de un asesino de familias, cuyo patrón de conducta le resulta imposible desentrañar.

Antes de El Silencio de los Corderos y de Red Dragon, Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) fue un brillante psiquiatra contratado por el FBI. Su tarea: ayudar a un talentoso e inteligente criminólogo especializado en analizar la psicología de los criminales, Will Graham (Hugh Dancy), quien cuenta con una gran habilidad para adentrarse en la mente de los asesinos en serie. Tras un extenuante caso en el que se busca a un asesino en serie conocido como el Verdugo de Minnesota, Will Graham (Hugh Dancy) amenaza con marcharse. Jack Crawford (Laurence Fishburne), el jefe de la Unidad de Ciencias de la Conducta del FBI, necesita desesperadamente a Will en su equipo para afrontar los casos más duros, por ello contrata al Dr. Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen), para asegurar el bienestar mental de Will. Sin que Will lo sepa, Hannibal también tiene una particular percepción de los horribles crímenes a los que se enfrentan y de los psicópatas que los cometen. Mientras Will intenta dar caza a los brutales asesinos en serie, no es consciente de estar sentado frente al mayor y más avezado asesino entre todos ellos. En el juego de gato y ratón que se desarrolla con cada episodio, se va descubriendo cómo crece la relación entre Will y Hannibal, dos hombres que tienen más en común de lo que nadie pudiese imaginar.