Cientos de años después, los últimos supervivientes humanos descubren el cómo enviar sus conciencias directamente a personas del siglo XXI. Estos ‘viajeros’ asumen las vidas de gente al azar, mientras trabajan en secreto en equipo para llevar a cabo misiones con el fin de salvar a la humanidad de un terrible futuro. Entre ellos se encuentran: un agente especial del FBI llamado MacLaren y el líder del equipo; Marcy, una mujer joven con discapacidad intelectual; David; Trevor, un quaterback del instituto; Carly, una madre soltera en una relación abusiva; y Philip, un estudiante universitario adicto a la heroína. Armados con solo su conocimiento de la historia y un archivo de perfiles en redes sociales, los viajeros descubren las vidas y las relaciones en s.XXI son incluso un mayor reto que sus misiones.

Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Dos hermanos siguen los pasos de su padre como cazadores, luchando contra seres sobrenaturales malvados de muchos tipos, incluidos monstruos, demonios y dioses que deambulan por la tierra.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Una estudiante de medicina convertida en zombi se alimenta de sesos de la morgue para conservar su condición humana y descubre su nuevo don para resolver delitos.