Narra las investigaciones de un equipo del FBI que estudia el perfil psicológico de los criminales más importantes de los Estados Unidos para poder capturarlos.

Rick Castle es uno de los autores de crímenes más exitosos del mundo. Pero cuando su estilo de vida de estrella de rock no es suficiente, este chico malo busca nuevos problemas y lo encuentra trabajando con la inteligente y bella detective Kate Beckett. Inspirado por su historial profesional e intrigado por su personalidad abotonada, Castle ha encontrado el modelo para su nuevo y audaz personaje, le guste o no. Ahora con el permiso del alcalde, Castle está ayudando a resolver el crimen con su propio giro.

Jessica "Jess" Christopher Day es una joven profesora de escuela secundaria en Los Ángeles. Un día Jess regresa a su casa y descubre a su novio engañandola. Jess lo abandona inmediatamente, y comienza la búsqueda de un nuevo lugar para vivir. Al ver un anuncio donde buscan un nuevo compañero de cuarto, se muda a un apartamento con tres hombres que afectarán directamente a su nueva vida.

La historia de fondo de la serie está inspirada en "El cirujano". La detective de Boston, Jane Rizzoli, (Angie Harmon) estaba investigando a un asesino en serie llamado Charles Hoyt (Michael Massee) un tiempo antes del comienzo de la serie. Hoyt, quien fue expulsado de la escuela de medicina por propasarse con uno de los cadáveres, usó su vasto conocimiento médico para, sistemáticamente, torturar y matar a mujeres vulnerables. Finalmente captura a Rizzoli y la clava al suelo con escalpelos. Mientras se prepara para cortar la garganta de Rizzoli, su compañero, Vince Korsak (Bruce McGill), le dispara a Hoyt y salva la vida de Rizzoli.

S.W.A.T. es un equipo de militares altamente capacitados para trabajar en todo tipo de casos en Los Ángeles. Daniel Harrelson es el teniente afroamericano del grupo, que se debate a menudo entre la lealtad a sus compañeros y la que siente por la gente de la calle.