"Anne with an E" cuenta la historia de una niña marginada que lucha contra viento y marea por el amor y la aceptación mientras se hace un lugar en el mundo.

El viajero en el tiempo James Cole (Aaron Stanford) viaja del año 2043 al presente para evitar la creación de un virus letal, producido por una enigmática organización conocida como "El ejército de los doce monos". Este virus, en la línea temporal original de Cole, fue la causa del deceso de 93.6 % de la población mundial. Cole es ayudado por la brillante viróloga Cassandra Railly (Amanda Schull) y por la genio de las matemáticas con problemas mentales, Jennifer Goines (Emily Hampshire).

Tom Kirkman (Kiefer Sutherland) es un miembro de rango medio del gabinete de la Casa Blanca que debe asumir el cargo de Presidente cuando un devastador ataque terrorista en Washington, durante el discurso del Estado de la Nación, acaba con la vida del anterior presidente y de sus principales sustitutos.

Cassie Nightingale, bruja favorita de Middleton, y su hija adolescente Grace —que comparte esa misma intuición especial como su madre— dan la bienvenida al Dr. Sam Radford y a su hijo a la ciudad. Cuando los de Nueva York se mudan al lado de Grey House, quedan hechizados inmediatamente por el dúo de madre e hija de al lado, pero Sam y Cassie se dan rápidamente cuenta que no están totalmente de acuerdo en ciertos asuntos. Con su encanto característico, Cassie intenta reunir a todos, asegurándose que todos en Middleton estén al corriente de nuevos cambios, grandes sorpresas y, por supuesto, ¡un poco de magia!