Los chicos se despiden del colegio para entrar en el mundo universitario, en el que no faltan los amores, los escándalos y, por supuesto, los secretos. Jenny es la única que sigue en el instituto, por fin ha conseguido su objetivo: convertirse en la ‘Abeja reina’… o lo que es lo mismo… ser la más popular. Blair y Chuck siguen locamente enamorados y rompiendo todas las reglas para que su relación no caiga en el aburrimiento. Serena ha regresado de su viaje por Europa con una legión de paparazzi a sus espaldas, sin tener muy claro qué hacer con su vida y con una relación cada vez más complicada con Carter. Nate también vuelve del verano con noticias impactantes y una atractiva y misteriosa morena a su lado. Mientras, Dan se ha adaptado más rápidamente de lo que esperaba a su nueva vida de millonario. Blair y Chuck siguen perdidamente enamorados mientras experimentan y rompen todas las reglas de una relación normal.

Blair, decidida a mantener su estatus como Abeja Reina en la facultad, se embarca en su primer día en la NYU (Universidad de Nueva York), junto con Dan y Vanessa. Desafortunadamente, Georgina resulta ser la compañera de cuarto de Blair en la residencia, y está decidida a hacer de Blair una marginada social. Cuando Serena se prepara para su marcha a Brown, ella y Chuck tienen una gran pelea, así que ella recluta a un enemigo de Chuck, Carter que la ayudará a desquitarse. Mientras tanto, Nate y Bree deciden llevar su relación más lejos, aun sabiendo que eso puede provocar tensiones entre sus familias, ya que son rivales políticos.

Los problemas surgen entre Chuck y Blair cuando ambos se interesan por el mismo ítem de Sotheby. Entre tanto, Serena sospecha que Carter haya regresado a sus viejos hábitos, mientras que Georgina se interesa por Dan y Vanessa supone que hay algo raro con Scott.

Llega el gran día de la boda de Lily y Rufus, pero alguien hará todo lo posible para que esto no ocurra. Chuck revela el secreto de Carter. Georgina convence a Dan y a Vanessa para que participen en una de sus trampas y Blair sospecha que hay algo que no está bien con Bree y comparte su preocupación con Nate.