Gil Grissom es el supervisor del mejor equipo de investigadores de escenas de crimen en Las Vegas. Holly Gribbs, que acaba de salir de la academia, se une al equipo. Jim Brass es el jefe de la unidad e intenta averiguar si Holly de verdad vale para el equipo. Catherine Willows, madre de una niña de corta edad, es la número dos del equipo. Warrick Brown y Nick Stokes compiten para resolver su caso número 100 y ganar un ascenso. Grisson debe investigar un asesinato disfrazado como suicidio contando con muy pocas evidencias. Warrick y Catherine se ocupan del caso de un borracho que entra en una casa y es acribillado a tiros. Nick investiga a un hombre que recogió a una mujer que lo drogó y robó.

Cuando una adolescente y su hermana se convierten en las únicas supervivientes del asesinato de toda su familia, el equipo completo de CSI se encarga del caso. Lo que en principio parece un asesinato ritual resulta ser mucho más aterrador cuando el equipo descubre la verdadera causa de la masacre.

Un paquete anónimo de la penitenciaría del condado es enviado a Grissom con la petición en vídeo de un preso para que éste investigue su caso del que se declara inocente. Catherine y Nick, por su parte, se encargan del asesinato de un adolescente relacionado con el mundo de las apuestas.

Un maletín bomba estalla en el hall de un edificio de oficinas dejando un muerto y varios heridos. Cath, Sara y Warrick, con Grissom al mando, se encargan de investigar este suceso. Mientras tanto, Nick, en su noche libre, se reencuentra con Kristy poco antes de que esta aparezca muerta.

Cuando un solo hueso de un esqueleto es encontrado en el desierto, Grissom y Catherine deben rastrear kilómetros de territorio para encontrar el resto del cadáver. Una vez encontrado las partes del cuerpo Catherine llama a Teri Miller para que les eche una mano. Warrick y Sara investigan el asesinato de un stripper masculino y su vinculación con sus últimas clientas, que celebraban una despedida de soltera.

Un cuerpo es hallado en una tienda de alfarería, aparentemente se trata de un robo que se vio interrumpido. Las huellas dactilares encontradas coinciden con las de un caso de una adolescente secuestrada hace veinte años. Grissom, Cath y Nick llevan este caso, mientras Sara y Warrick investigan la calcinación de una mujer que se convirtió en cenizas dejando intacta la silla en la que estaba. Sara cree que se encuentran frente a un caso de combustión espontánea.

Una pareja que celebra su aniversario es asesinada al salir de un restaurante. Su coche es robado y las cosas se complican para el equipo de Grissom cuando la lluvia altera la escena del crimen. Catherine, por su cuenta, investiga el hundimiento de un edificio en el que han muerto tres ancianas.

Dos mujeres son acusadas de haber atropellado a un estudiante y sin embargo no lo hicieron, él ya estaba muerto cuando le atropellaron. Grissom ha de averiguar quién lo hizo y demostrar a la vez sus habilidades para el lenguaje de los simbolos. Catherine y Nick investigan el golpe de una banda que se ha saldado con cinco muertos en una cafetería.

Grissom, Nick, y Warrick se ocupan de la muerte de un transeúnte atacado al parecer por un animal salvaje. Todo se complica cuando descubren que a la víctima le han extraído el hígado después de muerto. En otro caso, Catherine y Sara investigan la muerte de una niña de seis años en una feria ambulante algo sospechosa.

Una cabeza decapitada es encontrada en el maletero de un coche robado. Poco después, un cuerpo decapitado es encontrado desollado. Los criminalistas creen que cuerpo y cabeza pueden pertenecer a la misma persona, pero hay algo extraño en la complexión del cuerpo y necesitarán la ayuda de un antropólogo. Mientras, Warrick intenta ayudar a un crío que metió meses atrás en la cárcel, ahora testigo de un crimen dentro de la prisión.

El equipo investiga las acciones de un asesino en serie que apenas deja pistas. Cuando el caso parece no tener salida, el sheriff invita al FBI a investigarlo, enfureciendo a Grissom. Para colmo, Sara se ofrece a servir de cebo para atraer al asesino, acción que Grissom no consentirá.

Grissom investiga un posible suicidio en una obra. En contra de los deseos del sheriff, Grissom se empeña en dar por buena la teoría de que el suicidio fue en realidad un homicidio, y utiliza teorías de electrocución para dar con el asesino. Mientras tanto, Nick y Catherine se encargan de un caso del que sólo cuentan con unas fibras de angora para seguir las pistas. Un adolescente muere mientras se encontraba en una sesión con su psicóloga, y unos rastros de angora en su ropa interior les hacen creer que la psicóloga le ha estado aplicando métodos de terapia poco convencionales.

Se encuentra al estudiante, que era también el deportista más talentoso del campus, muerto en la parte trasera de la escuela, en los servicios. El equipo del CSI descubre de inmediato que la víctima era también el matón de la clase, y Grissom se convence de que hay que buscar a un compañero de clase que quisiera acabar, de una vez por todas, con los continuos abusos. El equipo utiliza nuevos y sofisticados equipos para encontrar el rastro que ha ido dejando el asesino. Mientras Nick y Sara acuden a una escena del crimen en la que se ha encontrado un cuerpo descompuesto en una bolsa.

Grissom, Sara y Warrick investigan en un apartamento abandonado y lleno de sangre. Los miembros del equipo empiezan a sospechar cuando el arrendatario del apartamento ensangrentado les dice que su novia ha desaparecido. Mientras tanto, Nick y Catherine acuden al escenario de un gran incendio y se encuentran con el cadáver de un submarinista encontrado en lo alto de un árbol cercano al lago Mead. ¿Se trata de un asesinato o de una leyenda urbana hecha realidad?

Grissom y su equipo investigan a un sospechoso de asesinato que es sorprendido con las manos en la masa, enterrando a las víctimas. Mientras, Catherine y Warrick se ocupan del caso de una mujer encontrada muerta en la sauna de un hotel. Mientras Grissom, Nick y Sara investigan el claro caso de asesinato, Grissom cuestiona las simplicidad de las pruebas cuando descubre que el sospechoso que enterraba las víctimas es el hermano de un recluso que había cometido un delito grave. Mientras tanto, Catherine y Warrick deben determinar si la muerte de la mujer encontrada en la sauna del hotel se debía a una negligencia, a un acto delictivo o a causas naturales inducidas por el calor.

Grissom y Nick investigan la muerte de una restauradora de libros. Cuando encuentran muerta y encerrada en una jaula, con temperatura controlada, a una restauradora de libros, Grissom y Nick intentan determinar si se trata de un caso de suicidio o de homicidio. Descubren que la clave para resolver el caso puede ser un compañero de trabajo que padece autismo. Mientras tanto, Catherine y Sara peinan la zona colindante al choque entre un tren y un todoterreno y descubren si se trata de un caso de un descarrilamiento o de un simple accidente.

Grissom, Sara y Nick investigan los asesinatos de cuatro monjes que fueron tiroteados a quemarropa mientras salmodiaban en un templo budista. Catherine reabre un viejo caso, en el que su mejor amiga fue asesinada después de que el condenado por el crimen declaró ser inocente poco antes de morir.

Grissom y Catherine investigan la muerte por apuñalamiento de una mujer de 80 años que vivía en una casa llena de gatos. Nick y Sara procesan los restos de un coche bomba que, aparentemente, estaba destinado a un fracasado plan de asesinato.

Hace quince años, Catherine ayudó a darle a John Mathers la pena de muerte por la violación y asesinato de una profesora en una universidad cercana. Su cuerpo fue echado n una bolsa de basura igual que otras dos muchachas que también fueron conectadas con el mismo asesino. Mientras esperan los resultados definitivos antes de su ejecución, otra muchacha es asesinada y arrojada de la misma manera – lo que podría significar que el hombre que está tras las rejas, no es el culpable.

Steele y Molina se enfrentan en un combate de peso medio de boxeo llamado Venganza en el desierto. Steele muere y el equipo del C.S.I. es llamado para averiguar qué o quién es responsable. Además, se produce tras el combate de boxeo una pelea entre bandas que concluye de forma violenta en el aparcamiento de un casino. Por otra parte, Nick trabaja en el caso de un robo perpetrado en la tienda de joyas de un hotel. Para descubrir al responsable del delito, el investigador analiza diversas muestras de sangre halladas en el escenario.

Cuando aparece un cadáver en medio de la calle, las primeras hipótesis indican que la víctima pudo saltar o ser arrojada desde el tejado de un edificio. Tras examinar el cuerpo minuciosamente, Nick y Warrick tratan de identificar al hombre a partir de un complejo tatuaje que presenta en su piel. Catherine, por su parte, investiga el tiroteo producido en un bar. Lo que en principio parece un simple reyerta acaba convirtiéndose en un complicado caso.

Un móvil suena durante una película en una sala de cine independiente, el acomodador intenta dialogar con el dueño del aparato pero éste no le responde, en cuanto le toca para llamar su atención, se percata de que aquel hombre está muerto. Grissom y Catherine llevan el caso mientras los chicos investigan la muerte de un crío en un almacén de las afueras cuyos muros están literalmente acribillados por balas.

Segunda parte del capitulo "No des nada por seguro" en el que, por un lado, Grissom, Nicky & Warrick siguen con la investigación de las parejas y, por el otro, Cath y Sara tendrán que investigar el cuerpo de un hombre que aparece en descomposición en la bañera de su casa.

Dos jóvenes asaltan una casa mientras los vecinos avisan a la policía. Cuando ésta llega y la registran, se encuentran con un cadáver momificado dentro de un armario. En otro caso paralelo, Nick y Sara investigan lo que en un principio parece ser una fiesta salida de madre. Nada más lejos de la realidad. Ambos casos acaban estando relacionados. En el tercer caso del turno, Catherine intenta resolver el asesinato en medio de un parque infantil de un proscrito de la ley.