La inauguración del departamento de emergencias es interrumpida por una avalancha de víctimas de un accidente, llevando al límite de sus posibilidades a la administradora del hospital, Sharon Goodwin, y su personal, que trabajan lo más rápido posible para realizar el triaje y tratar a los pacientes.

Mientras el Dr. Ethan Choi trata a una adolescente con sangrando vaginal, descubre que acaba de dar a luz, lo que desencadena una búsqueda desesperada por el bebé.

Dos polizones de un avión son traídos al hospital por las heridas que sufrieron durante el vuelo, lo que hace que Sharon Goodwin reciba la visita del Departamento de Seguridad Nacional a raíz de los inmigrantes indocumentados. Cornelius Rhodes, el adinerado padre del Dr. Connor Rhodes, es homenajeado luego de realizar una donación importante al hospital para una nueva sala de psiquiatría, lo que hace que salgan a la luz oscuros secretos familiares. Llega el gran día de la Dra. Natalie Manning y las buenas intenciones del Dr. Will Halstead por ayudarla son malinterpretadas por su suegra, Helen. Entretanto, la Dra. Sarah Reese le pide consejo al Dr. Charles para darle una noticia dolorosa a un niño pequeño y advertir a su familia de la posibilidad de que su otro hijo pueda también sufrir de la peligrosa enfermedad.

El Dr. Halstead y Sharon Goodwin tratan con un marido, cuya esposa falleció recientemente, pero pronto descubren una información vital que sorprende a todos. El Dr. Charles va con el Dr. Choi para ayudar a un paciente que intenta sacarse su brazo del cuerpo porque siente que no le pertenece.

La Dra. Manning y el Dr. Charles tratan a un paciente de 16 años que sufre dolor abdominal y se niega a tomar medicación por miedo a terminar como su padre drogadicto. El Dr. Halstead revive algo de su pasado cuando un paciente, junto con su hermano, resultan ser ex compañeros de secundaria cuya historia con él no es nada buena.

Los doctores Choi y Charles lidian con un moribundo y un controvertido método científico. El Dr. Marcel y April chocan sobre un misterioso paciente.

April recibe malas noticias que la llevan a cuestionar su futuro con Ethan. El Dr. Charles y Maggie recuerdan momentos difíciles. La memoria de Natalie vuelve poco a poco.

Un paciente del doctor Charles y la doctora Manning finge ser otra persona. Noah duda sobre su capacidad como médico. Halstead confía en un adicto.

La fuga de un asesino pone en peligro al equipo. El doctor Charles y el doctor Halstead siguen enfrentados. Maggie recibe buenas noticias.

Mientras la Dra. Manning se enfrenta a su propio trauma, interviene para ayudar a una madre necesitada. Dean sigue revolviendo la olla con más de un médico. Un paciente llega al Med necesitando tratamiento inmediato pero no lo quiere.

El Dr. Marcel ayuda a Blake a reemplazar el hígado de un paciente. Taylor intenta probarse a sí misma. Will continúa buscando la verdad sobre Cooper. El Dr. Choi se prepara para volver al servicio de emergencias.

El Dr. Halstead y la Dra. Hammer se ven atrapados en medio de una pelea matrimonial. Todo el equipo quirúrgico de la Dra. Blake se desmaya misteriosamente durante un trasplante de hígado. El Dr. Charles anima a Choi a reconciliarse con su padre.

El Dr. Scott y el Dr. Archer diagnostican a una mujer embarazada con una infección grave. Maggie recibe noticias impactantes. Halstead y Charles cuestionan el diagnóstico de Alzheimer de una paciente anciana. En un esfuerzo por ayudar a un paciente, el Dr. Marcel se arriesga demasiado.

El Dr. Halstead ayuda a un paciente con síntomas de COVID persistente. La Dra. Taylor reflexiona sobre su vida amorosa cuando se entera de que la hija de un paciente está teniendo un matrimonio arreglado. Una nueva familia nace de la tragedia.

Charles y Cuevas se enfrentan por el tratamiento de un paciente paranoico. Choi trata a una paciente embarazada del pasado de Asher. Marcel y Taylor ayudan a un hombre que necesita una arriesgada neurocirugía.

A medida que empeora su salud, el Dr. Archer choca con el Dr. Charles por un paciente que simula parálisis.