Chuck Rhoades (Paul Giamatti), un influyente y acomodado fiscal de Nueva York, investiga un caso de uso de información privilegiada vinculado al multimillonario Bobby "Axe" Axelrod (Damian Lewis). Axe dirige su propia compañía habiendo empezado de cero, sobrevivió a los ataques del 11 de septiembre y al colapso financiero de 2008, y ahora es el rey de los 'hedge funds' (fondos de inversión privados). Es atractivo, goza de gran prestigio, tiene en el bolsillo a la opinión pública y nadie se atreve a llevarle la contraria. Rhoades, creyente férreo en la justicia pero ambicioso, vislumbra este caso como la oportunidad que siempre ha esperado para hacer despegar su carrera. Pero descubre que Axe es un hueso duro de roer. Un problema añadido es que Wendy (Maggie Siff), su mujer, ocupa un puesto crucial como 'coach' y psicóloga en la empresa de Axe. Pronto ambos hombres se ven enzarzados en una encarnizada lucha de titanes en la que no dudarán en recurrir a sus mejores bazas -incluso al juego sucio- para vencer al otro a cualquier coste.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Después de la misteriosa dimisión de su antecesor, Elizabeth McCord (Téa Leoni), antigua asesora de la CIA y ahora profesora universitaria y madre de familia, acepta el cargo de Secretaria de Estado propuesto por el presidente de los Estados Unidos. Tendrá que lidiar con crisis internacionales, con conspiraciones dentro de su propio Gobierno y con las consecuencias de su nuevo trabajo en su vida familiar.

La joven Jane Doe aparece desnuda, con el cuerpo totalmente tatuado y sin recuerdos de su pasado, dentro de una bolsa de viaje abandonada en plena plaza de Times Square. El caso llama la atención del FBI, que pronto descubre que los misteriosos tatuajes que recorren su anatomía son una especie de mapa para evitar una conspiración criminal que amenaza la seguridad del país.