Lucifer Morningstar ha decidido que ha tenido suficiente de ser el sirviente obediente en el infierno y decide pasar un tiempo en la Tierra para comprender mejor a la humanidad. Se instala en Los Ángeles, la Ciudad de los Ángeles.

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

Emily Thorne alquila una casa en los Hamptons durante el verano, aparentemente con la única intención de disfrutar de un descanso en el popular centro turístico. Pero pronto queda claro que hay algo más en su visita. Su verdadero nombre es Amanda Clarke y su padre fue inculpado por un crimen que no cometió y enviado a prisión de por vida. Ella ha venido a los Hamptons para vengarse de las personas que lo traicionaron y lo enviaron a la cárcel.

Mezclando el mundo real y los cuentos de hadas, se cuenta la historia de Emma Swan, una mujer cuya vida cambia cuando su hijo, al que había dado en adopción diez años antes, la encuentra. Él cree que su madre pertenece a un mundo irreal y que es la hija de Blancanieves.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.