El verano está llegando a su fin en los Hamptons, y Serena y Nate han estado haciendo creer a todo el mundo que son pareja para encubrir el hecho de que Nate se haya estado viendo con una mujer casada y mayor que él, mientras Serena se ha dedicado a sufrir a solas su ruptura con Dan. Blair regresa de Europa con un nuevo y atractivo chico del brazo, lo que pondrá muy celoso a Chuck, que se cuestionará su decisión de haberla dejado plantada en el aeropuerto. Dan ha pasado el verano trabajando como asistente de un famoso escritor, pero decide dejarse caer por los Hamptons para ver cómo le van las cosas a Serena tras un verano separados. Por su parte, Jenny, que está haciendo prácticas en la empresa de la madre de Blair, consigue colarse en la Fiesta de Blanco de los Hamptons, en la que Eric le presenta a Tinsley Mortimer.

Blair está manteniendo en secreto dónde va a realizar sus prácticas, hasta que se encuentra con la persona más inesperada. Serena ve cómo Ben se aleja de ella, y cuando descubre que la causa es su madre decide actuar por su cuenta. Eric y Damien cada vez pasan más tiempo juntos.

En el estreno de la quinta temporada, Serena está encantada con su nuevo trabajo en Hollywood, pero da un paso en falso cuando trata de impresionar a su jefe. Chuck y Nate llegan a Los Angeles, la última parada de su viaje alrededor del mundo, para unirse a Serena en una glamurosa fiesta de Hollywood Hills, donde Nate conoce a una madura y explosiva mujer. Mientras tanto, Blair y Louis regresan de Mónaco y comenzan a planear su boda real, pero cuando Louis se niega a enfrentarse a su familia y apoyar las decisiones de Blair, su relación empieza a debilitarse. Además, una revista tiene la intención de publicar un extracto del libro de Dan, sin su consentimiento.