Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumiendo sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".

Tras la muerte de sus padres, Peter Parker, un tímido estudiante, vive con su tía May y su tío Ben. Precisamente debido a su retraimiento no es un chico muy popular en el instituto. Un día le muerde una araña que ha sido modificada genéticamente; a la mañana siguiente, descubre estupefacto que posee la fuerza y la agilidad de ese insecto. Las aventuras del hombre araña se basan en el famoso cómic de Stan Lee y Steve Ditko.

Parece que Parker ha conseguido por fin el equilibrio entre su devoción por Mary Jane y sus deberes como superhéroe. Pero, de repente, su traje se vuelve negro y adquiere nuevos poderes; también él se transforma, mostrando el lado más oscuro y vengativo de su personalidad. Bajo la influencia del nuevo traje, Peter se convierte en un ser egoísta que sólo se preocupa por sí mismo. Tiene, pues, que afrontar un dilema: disfrutar de sus nuevos poderes o seguir siendo un héroe compasivo. Mientras tanto, sobre él se cierne la amenaza de dos temibles enemigos: Venom y el Hombre de Arena.

Después de que Mysterio desvelara la identidad de Spider-Man a todo el mundo en Lejos de casa, Peter Parker, desesperado por volver a la normalidad y recuperar su anterior vida, pide ayuda a Doctor Strange para enmendar tal acción. El Hechicero Supremo accede a ayudar al joven Spider-Man, sin embargo, algo sale mal y el multiverso se convierte en la mayor amenaza hasta el momento.

Verano de 1987. Adele, una mujer recién divorciada, ha perdido la autoestima tras la marcha de su marido. Su hijo Henry, un chico de 13 años, se esfuerza por ser el hombre de la casa y cuidar de su solitaria madre en pleno torbellino de la adolescencia. Un día, conocen en un supermercado a un hombre que les pide que lo alojen en su casa, pero resulta ser un fugitivo en busca y captura. El siguiente fin de semana les marcará para el resto de sus vidas.

Un adulto llamado Timothy "Tim" Templeton narra una historia sobre su yo de 7 años y sus padres, Ted y Janice. Tim tiene una imaginación muy viva y es un niño único feliz y querido. Una noche, mientras sus padres lo acuestan en la cama, le preguntan cómo se sentiría acerca de tener un nuevo hermanito. Tim responde: "No, gracias", a sus padres, luego la cámara se aleja para mostrar que su mamá está, de hecho, embarazada.

Tras reencontrarse con Gwen Stacy, el amigable vecindario de Spider-Man de Brooklyn al completo es catapultado a través del Multiverso, donde se encuentra con un equipo de Spidermans encargados de proteger su propia existencia. Pero cuando los héroes se enfrentan sobre cómo manejar una nueva amenaza, Miles se encuentra enfrentado a las otras Arañas y debe redefinir lo que significa ser un héroe para poder salvar a la gente que más quiere.

Nick, un escritor y comerciante de Wall Street, se siente atraído por el pasado y el estilo de vida de su vecino millonario, Jay Gatsby.

Ambientada en Hollywood durante la transición de las películas mudas a las sonoras, se centra en una mezcla de personajes históricos y ficticios.