El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).

El día a día en la vida de unos excéntricos trabajadores de la empresa Dunder Mifflin. El serio pero despistadísimo director Michael Scout se considera un magnífico jefe y mentor, pero realmente inspira más críticas que respeto a sus empleados.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.