American Crime Story cuenta cada temporada una historia sobre algunos de los crímenes más conocidos de la historia de Estados Unidos.

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

Doug es un hombre amable que se dedica al reparto y su mujer, Carrie, es secretaria y tiene un gran temperamento. En el sótano de la casa de Nueva York vive Arthur, padre de Carrie. Su presencia constante y su conducta extraña provocan múltiples aventuras diarias. Para mantenerlo ocupado, Doug y Carrie han contratado a una paseadora de perros, Holly, para que le haga compañía y lo saque de casa.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.