El clan Savastano, bajo el mando de Pietro, un jefe temido y respetado por todos, es uno de los más poderosos e influyentes de la zona. Junto a Pietro hay muchos hombres de confianza, incluido Ciro Di Marzio, "El Inmortal", la mano derecha del jefe. Es en él en quien confía el jefe en caso de que algo le suceda. El hijo de Pietro, Genny, no está listo para tomar el control del enorme imperio familiar y dependerá de Ciro guiarlo en la dirección correcta. Pero el clan rival Conte pone en marcha una serie de eventos que llevan a Pietro a prisión; el control del clan pasa a manos de Imma, la esposa de Pietro, desconfiada de Ciro y Genny. Después de un largo período en Honduras, Genny regresa a Nápoles, lista para tomar lo que es suyo por derecho. Pero en las sombras alguien conspira para tomar el poder y reiniciar la guerra con el Conte.

"Los Medici: Señores de Florencia" es un thriller político de época que relata el ascenso al poder de la familia Medici y las consecuencias de la transformación económica, cultural y social que iniciaron. Una revolución que desafió el pensamiento tradicional y cambió la historia, pero que también les hizo labrarse numerosos enemigos. La serie está basada en personajes y hechos reales pero parte de una premisa ficticia de la que no se conoce ningún archivo histórico que la corrobore: el probable asesinato de Juan de Medici.