Sus intérpretes principales son Jason Lee, Ethan Suplee, y Jaime Pressly. Lee interpreta a Earl J. Hickey, un delincuente de poca monta que tiene algún problema con la justicia, quien, nada más ganar $100.000 en la lotería, pierde el boleto al ser atropellado por un coche. Mientras se encuentra convaleciente en el hospital, descubre el karma a raíz de un comentario de Carson Daly en su programa de televisión. El descubrimiento del karma le hace replantearse su vida, a la que decide darle un giro. Ese giro se materializa en una lista en la que escribe todas sus malas acciones para intentar enmendarlas. Después de un par de buenas acciones recupera su ticket de lotería premiado. Earl interpreta esto como una señal de que el karma funciona, así que decide aprovechar la tranquilidad que le da el dinero que acaba de ganar en la lotería para dedicar su tiempo a enmendar las acciones de la lista, tachándolas una vez arregladas.

Betty Suárez es una chica con un gran corazón, valiente y muy ingenua que carece totalmente del sentido de la moda. Betty es empujada de repente a un mundo muy diferente al suyo cuando consigue un trabajo en Mode, una revista de moda y tendencia, con sede en Manhattan, y parte del imperio de la editorial Meade, presidida por Bradford Meade. El hijo de Bradford, Daniel, es nombrado redactor jefe de Mode tras la misteriosa muerte de Fey Sommers. Meade se encarga personalmente de contratar a Betty como secretaria de su hijo, ya que cree, puede ser una de las únicas mujeres cualificadas para el trabajo con la que, debido a su aspecto, Daniel nunca se acostaría. Aunque el mujeriego Daniel se muestra frío con ella en un principio, el espíritu indomable de Betty junto con sus brillantes ideas, terminarán por conquistarle y hacerlo su amigo. Y aunque ninguno de los dos conoce los entresijos del mundo de la moda, juntos formarán un equipo formidable contra sus enemigos.