John Reese, un ex-agente de la CIA que resolvía las misiones más peligrosas, se ha dado a la bebida y vive como un vagabundo. El señor Finch, un filántropo millonario muy peculiar, le ofrece trabajo con el fin de crear una sociedad muy beneficiosa moralmente para ambos. Pone a disposición de Reese un mecanismo capaz de predecir los delitos, lo que le permitirá arrestar a los delincuentes y proteger a los ciudadanos.

Cuando un escándalo sexual y de corrupción política público lleva a su esposo a la cárcel, la ama de casa, Alicia Florrick tiene que soportar la humillación y el engaño y asume la responsabilidad de su familia. Ella retoma su carrera como abogada defensora aceptando la posición de menor rango en un bufete de abogados prestigioso de Chicago, en donde una amistad de la universidad es ahora socio. Mientras ella compite para ganar una posición de tiempo completo como asociada, ella se despoja de la imagen de esposa avergonzada de un político y toma las riendas de su destino.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Después de la misteriosa dimisión de su antecesor, Elizabeth McCord (Téa Leoni), antigua asesora de la CIA y ahora profesora universitaria y madre de familia, acepta el cargo de Secretaria de Estado propuesto por el presidente de los Estados Unidos. Tendrá que lidiar con crisis internacionales, con conspiraciones dentro de su propio Gobierno y con las consecuencias de su nuevo trabajo en su vida familiar.