Actuando bajo la cobertura de un productor de Hollywood que busca un lugar para una película de ciencia ficción, un agente de la CIA lanza una operación peligrosa para rescatar a seis estadounidenses en Teherán durante la crisis de rehenes de Estados Unidos en Irán en 1979.

Mucho antes de convertirse en un genio del mal, Gru no era más que un chaval de 12 años en plenos años 70 tratando de conquistar el mundo desde el sótano de su casa de un barrio residencial cualquiera. Y no le iba demasiado bien. Pero cuando Gru se cruza en su camino con Kevin, Stuart, Bob, y Otto —un nuevo Minion con aparato en los dientes y desesperado por sentirse aceptado—, esta inesperada familia unirá fuerzas para construir su primera guarida, diseñar sus primeras armas y llevar a cabo sus primeras misiones.

Durante la infancia y la adolescencia, Mitch (Ryan Reynolds) y Dave (Jason Bateman) fueron amigos inseparables, pero con el paso de los años se han ido distanciando. Dave es un abogado enganchado al trabajo, se ha casado y tiene tres hijos. Mitch sigue soltero, es bastante inmaduro, trabaja a veces y vive sin ataduras de ningún tipo. Mitch cree que Dave lo tiene todo: una preciosa esposa (Leslie Mann), unos niños que lo adoran y un buen trabajo en un prestigioso bufete. Dave, por su parte, envidia a Mitch porque vive sin estrés ni presión ni obligaciones. Un día, después de compartir una gran borrachera, los mundos de Mitch y Dave se vuelven del revés: cuando se despiertan cada uno ocupa el cuerpo del otro, de modo que no tendrán más remedio que intercambiar sus papeles.

Spenser, un ex policía y ex convicto, se une al aspirante a luchador Hawk para descubrir una siniestra conspiración ligada a las muertes de dos oficiales de policía de Boston.