Con hospitales y clínicas bajo vigilancia, Michael lleva a Lincoln a la casa de Nika para que sane su pierna herida. Luego regresa al lugar donde estacionó su Accord y descubre que el auto ha sido remolcado. Mientras tanto, el agente Mahone recupera la mochila de Michael con su pasaporte de un vagabundo que rompió la ventana trasera del auto de Michael para robar la mochila. Michael va al depósito de Brewster Towing para recuperar su auto. Mientras tanto, Sucre descubre que Maricruz se casará con Héctor en un par de días y se dirige a Nueva York en un auto robado. Sara es arrestada y su padre la visita, paga su fianza y le ordena que cuente una versión falsa sobre el incidente en Fox River, ya que él será el próximo Vicepresidente de los Estados Unidos. Más tarde, ella va a rehabilitación donde Kellerman finge ser un paciente adicto. C-Note programa una reunión con su esposa, pero su conversación es interceptada por el agente Mahone. Bellick y Geary se encuentran por casualidad y luego se unen para obtener la recompensa de $400,000 por capturar a Michael y Lincoln. Van a Fox River y Bellick interroga a Manche Sanchez, quien revela el plan de los fugitivos. Michael y Lincoln simulan un accidente automovilístico para escapar de Mahone, pero no se dan cuenta de que Bellick y Geary los siguen de cerca.

Michael, Linc y Nika son capturados por Bellick y Geary, quienes intentan recuperar el dinero de Westmoreland en Utah. Tweener continúa su viaje con Debra Jean. Abruzzi se reúne con su esposa e hijos y planea huir del país con ellos, pero decide ocuparse de Fibonacci primero. T-Bag tiene un susto cerca de la policía en una gasolinera de Nebraska, y luego se hace pasar por un marine que perdió una mano en Iraq. Mahone espera confirmación de la muerte de Michael y Linc en la explosión del automóvil, y al mismo tiempo obtiene pistas sobre uno de los otros fugitivos. Kellerman (haciéndose pasar por un adicto en recuperación llamado Lance) entabla amistad con Sara.

Michael y Linc llegan a Tooele, pero el mapa que necesitan para localizar la doble-K ranch está desaparecido. Se encuentran con T-Bag y Tweener, quienes también han venido a Tooele en busca del dinero de Westmoreland. Mientras tanto, C-Note se dirige en tren hacia Tooele. Sucre llega a Las Vegas e intenta detener la boda de Maricruz y Héctor. Sara invita a Kellerman a su apartamento, creyendo que no representa ningún peligro. En la oficina del FBI en Chicago, Mahone revisa los archivos recuperados del disco duro de Michael y comienza a juntar las piezas.

Michael intenta recuperar un objeto del Jardín Botánico de Blanding en Utah, pero el equipo de Mahone llega primero. Mahone cree que alguien de su equipo está filtrando información a la prensa; mientras tanto, Michael investiga a Mahone en un café de Internet y luego viaja a Durango, Colorado, para ver a una mujer allí. Linc y L.J. están en la carretera en Arizona. C-Note está en Chicago, y el Agente Lang intenta utilizar a su esposa para capturarlo. Bellick y Geary llaman al oficial Patterson, en la prisión de Fox River, para obtener información sobre dónde buscar a T-Bag. Sara está en un motel en Elgin, Illinois, tratando de descifrar el código de Michael. T-Bag llega a Tribune, Kansas, en busca de "romance", como él lo llama. Kellerman está siguiendo a Sara.

El capitán Bellick tortura a T-Bag para obtener el dinero, durante lo cual T-Bag se traga la llave y Bellick utiliza trucos sucios para sacar la llave. Bellick y Mac dejan a T-Bag en el límite de la policía. Sarah y Michael Scofield se encuentran, pero son constantemente perseguidos por Alexander Mahone. Michael se acerca a la impotencia de Mahone. Mientras tanto, Lincoln Burrows y LJ son rescatados por el padre de Lincoln, pero aún no están protegidos de los sucios juegos políticos. Sucre intenta contactar a Maricruz, pero ese plan falla debido a que la policía estatal hace rondas.

En Cutback, Montana, Kellerman atrae a la policía y Michael y Lincoln secuestran al camarógrafo Greg de Fox News y logran escapar del asedio. Michael y Lincoln deciden grabar un mensaje para ser transmitido en las Noticias de Última Hora. Mahone está de regreso en Chicago y analizando el mensaje; interroga a Greg y este le cuenta que escuchó a Michael decir que debían recorrer 460 millas en seis horas. Mahone deduce que tienen la intención de reunirse con la Presidenta Caroline en Denver. Wheeler discute con Mahone y le grita que el Departamento de Asuntos Internos le pidió que siga todos los movimientos de Mahone. Bellick está gravemente herido en la enfermería de Fox River. Sucre entabla amistad con un viejo pasajero en un autobús hacia Ixtapa; sin embargo, el conductor le pide que se baje en un pequeño pueblo y Sucre roba el Volkswagen del anciano. En Algoma, Winsconsin, Haywire hace amistad con una joven pareja y la chica tiene moretones en el brazo; ella cuenta que su padre alcohólico y abusivo la golpeó.

Michael Scofield y Sara Tancredi no logran obtener la cinta del club de cigarros Corona de Oro en Chicago, donde la seguridad estaba preparada, y acuden al exdirector de la prisión Henry Pope, miembro del club, pero él quiere llamar a la policía. Michael saca su pistola y se la entrega para demostrar su veracidad; Sarah lo convence de entrar con la llave del humidor de su difunto padre y encuentra una memoria USB. En México, Fernando Sucre tiene problemas con su coche y recibe un aventón de un empleado de seguridad del aeropuerto de Ixtapa que ve su cartel de búsqueda justo después de separarse en el aeropuerto, por lo que debe huir con su novia. T-Bag y su familia forzada encuentran su propia casa vandalizada y saqueada, excepto por la biblia familiar, lo cual le hace recordar los recuerdos de juventud de su padre pervertido, y asegura a Suzy que desea su amor y está feliz de ser infértil, su linaje debería ocupar el lugar de los Bagwell. Cuando ella se niega, él los encierra, considera asesinarlos con un hacha pero finalmente los deja atrás. El agente especial del FBI Alexander Mahone ha localizado a Benjamin Miles "C-Note" Franklin y a su hija, pero los deja escapar en un autobús en lugar de dispararle al niño. C-Note la lleva a un médico preocupado por la enfermedad renal PKD, pero se niega a permitir la inserción de un catéter, en su lugar se entrega a Mahone, quien está con su propio hijo en Colorado, y hace un trato para conseguir a Scofield. Pope ya no está en el club, pero es recibido en la entrada por el agente especial del Servicio Secreto William "Bill" Kim, a quien solo Paul Kellerman, observando desde un techo con Linc, conoce por su apariencia. Michael atropella a Kim y escapa con Pope, Sarah y Linc, dejando a Kellerman afuera. Cuando Michael les dice a los demás que está dispuesto a cumplir su promesa a Pope (que los demás no conocían

El Capitán Brad Bellick entra a la oficina del FBI exigiendo que Mahone le pague. Michael y sus compañeros están impresionados con las grabaciones en el dispositivo, pero solo ayudará si los contactos de Kellerman en Washington lo usan adecuadamente, en particular el alto funcionario de Justicia, Cooper Green, quien acepta reunirse y cooperar, pero es seguido por hombres de Kim. Linc llama a su hijo L.J., quien se niega a renunciar a su vida relativamente normal hasta nuevo aviso. Sarah se encuentra con Bruce Bennett. Bellick intenta sobornar al primo encarcelado de Sucre para que revele su paradero en México. T-Bag encuentra al terapeuta Dr. Stammel, quien se parece a él, y lo asesina para robar su identidad. Mahone recibe la orden de deshacerse de C-note de una vez por todas cuando Kim cree que tiene a Scofield; promete seguir cuidando de la familia de C-note, pero solo si utiliza el contenido de un paquete que enviará a su celda: una soga. Sarah llega demasiado tarde para llamar a Linc, el verdadero Cooper Green está en su oficina, pero Michael engaña al falso, quien fingía tener asma, justo a tiempo y lo derriba. Paul Kellerman visita a su hermana Kristine. Fernando Sucre está en el cielo en la cama con Maricruz Delgado cuando su bebé patea. El verdadero Cooper Green podría ayudar con la cinta, pero luego descubre que el dispositivo de memoria tiene la fecha de copia, no la fecha de grabación, sin la cual no es admisible como prueba, solo para chantajear al presidente para que firme un indulto.

C-note ha saltado con la soga alrededor de su cuello, pero es salvado por los carceleros; le dicen a Mahone que aún lo hará. En un hotel de Chicago, se espera la llegada de la presidenta Caroline Reynolds para un discurso. Michael envía al verdadero Cooper Green lejos y acuerda un punto de encuentro con Linc y Sarah. Mahone entra en la habitación de Sarah y solo finge no encontrarla debajo de la cama para atraparla, ella finge que los hermanos la dejaron. En México, T-bag descubre que Bellick está esperando en la cinta transportadora de equipaje y debe obtener el suyo desde el lado del servicio, pero el obrero al que golpea cae sobre él, por lo que debe huir. Lincoln sorprende a su antiguo compañero Derrick Sweeney y le pide un favor: tres boletos en un barco de carga para Panamá. Kellerman está listo para dispararle a la malvada presidenta, pero cuando está a la vista de Michael, es arrestado justo después de estrecharle la mano, y es interrogado por Kim, quien exige estar a solas con él, para preguntarle dónde está Linc, luego intenta literalmente sacarle la información a golpes; la presidenta entra y saca a Kim justo cuando estaba a punto de dispararle a Michael; le dice que la cinta es una conversación delicada que tuvo con su hermano después de su "muerte", y aún tiene copias en veinte lugares. Fernando ve en la televisión que T-bag está en México y fue grabado intentando robar, por lo que deduce que los $5,000,000 deben estar cerca y le dice a Maricruz que regresará enseguida; a su regreso, solo está Bellick, armado y esposando a Sucre, para cobrar la recompensa, por lo que Fernando ofrece compartir los $5,000,000 encontrando a T-bag. Sarah adivina correctamente que Mahone está bajo el efecto de una droga adictiva. Caroline llama a Linc, quien reproduce la cinta que demuestra que su hermano estaba vivo

Ahora que Caroline Reynolds ha renunciado como presidenta, ya no puede firmar un indulto, por lo que los hermanos deben desaparecer de inmediato, para siempre. En el muelle, Sarah se da cuenta de que la están siguiendo y finge, en el teléfono, que ya está a bordo, por lo que ellos zarpan sin ella mientras es arrestada. Lincoln impide que Michael regrese por ella. Una semana después, un alto funcionario del FBI ofrece a C-note una sentencia más leve a cambio de su testimonio contra Mahone, incluso libertad y protección de testigos para su familia. Fernando toma la pistola de Bellick mientras busca a T-bag, pero Bellick muestra un crucifijo para demostrar que tiene a Maricruz. El desgraciado disfruta de su fortuna con una mujer de la calle que interpreta a su Susan-Q. Los hermanos llegan a Cristobal, Panamá. Mientras tanto, el equipo de Mahone deduce que los tatuajes de Scofield se refieren a su madre, Christina, presumiblemente muerta, y él supone que su ordenador contenía mucha información sobre Panamá por alguna razón. El hombre en el poder interroga a Kim en un pequeño barco y decide cambiar la estrategia. Mahone descubre las intenciones de su colega del FBI, Wheeler. C-note se reúne con su familia y es liberado. Los hermanos tienen una pelea, atormentados por la culpa de demasiadas personas inocentes que sufren por sus buenas intenciones, luego abordan un yate llamado Christina. Mahone le dice a Kim que no está contento con los resultados, ya que sigue separado de su familia, pero le dicen que ahora necesita ayuda para escapar y, por lo tanto, debe ir a México para ayudar a T-bag.

Tyge le cuenta a Michael que él y Whistler eran compañeros de trabajo en el McFadden, un hotel en Niza, Francia. Mahone se preocupa por la constante y aguda observación de Tyge sobre Whistler. Teniendo que replanificar rápidamente, Michael le dice a Linc que descubra la ubicación del café cercano y drogue el café del guardia, y también exige fotos de LJ y Sara antes de escapar. Tyge es apuñalado hasta la muerte. Lechero interroga a McGrady y hace arrastrar a Whistler para obtener una confesión. Michael cree en las negaciones de Mahone y Bellick. T-Bag le ofrece a Michael un anillo que robó a Sammy (su rival por la confianza de Lechero) para usarlo como prueba de que Sammy apuñaló a Tyge. Michael encuentra el cuchillo del asesinato debajo de la cama de Mahone y va con Lechero para denunciar a Mahone, solo para descubrir que acaba de salir de la prisión. Los agentes Richard Sullins y Felicia Lang llegan a Sona para presentarle a Mahone una oferta de acuerdo de culpabilidad del Departamento de Justicia de EE. UU.: una reducción de pena a 8 años a cambio de testimonio contra la conspiración del gobierno y Lincoln. Podría salir en 4 años, pero Mahone se niega y ahora enfrenta cadena perpetua. Lechero administra justicia para Tyge a su manera. Linc y Sofia logran drogar al Capitán Hurtado, pero Susan descubre que los hermanos tenían un plan de tiempo diferente y amenaza la vida de LJ. Sin fotos recientes disponibles, Linc confiesa la muerte de Sara, lo que lleva a Michael a tomar una decisión drástica.

Mahone está seguro de que todo lo que tiene que hacer es decir la verdad, disfrutando de inmunidad total. Michael le dice a Whistler que su pelea es parte de una distracción, la escapatoria es ahora o nunca, antes de que el efecto de la droga en el café del guardia desaparezca. Justo cuando el reflejo crítico del sol ciega al otro guardia de la torre, deben esperar y esconderse hasta que Sammy haya pasado, pero pasar por las barras cortadas. Bajan, pero el resplandor desaparece, así que deben subir de nuevo porque no hay suficiente tiempo para escapar. Regresan a tiempo y salen al patio, pero Lechero se niega a permitirles cancelar su duelo a muerte en el patio, que había sido planeado como una distracción falsa. Sofia saca un arma a Lincoln para evitar que entregue a Whistler a los asesinos. Él responde que eso condenaría a L.J., un inocente, a la muerte. Los guardias despiertan al Capitán Hurtado desmayado, ven la cuerda de escalada y entran en la prisión. El Coronel dispara a Papo, uno de los hombres de Lechero, "por no contar" y revela su trato con Lechero, cuestionando si es el hombre adecuado para el trabajo. Al escuchar la sirena de Sona, Linc huye en coche y cuando Susan llama, él miente, diciéndole que tiene a los "fugitivos" en el maletero, pero Pike, otro operativo de la compañía, la llama: el recuento de reos estaba completo. Sucre detiene su furgoneta chocando contra ella, pero incluso cuando Linc la amenaza con un arma, su cómplice no cambiará a L.J. La libera y obtiene una breve prórroga para averiguar qué sucedió. Ante una audiencia fallida, Malone ahora cree que el funcionario de Justicia Richard Sullins lo está tramando para que confiese. Michael es arrastrado ante Lechero, pero no para ser castigado, sino para llevar

Lincoln le dice a Michael que tienen cuatro días más para rescatar a Whistler, pero Michael está molesto con su hermano por haberlo utilizado. Gretchen tiene una reunión con el General y deciden usar la fuerza para liberar a Whistler en una operación llamada "Bang and Burn". Luego le pide a Whistler que mate a Michael. En Sona, los guardias refuerzan los barrotes de las ventanas, y Michael le dice a Lechero que de esta manera será difícil escapar. Sammy le pide a Lechero más hombres para mantener Sona bajo control. Sofia recibe una llamada del misterioso casero de Whistler que le dice que tiene algunos "papeles de seguro" de su novio, sin embargo, la Compañía intercepta la conversación. Cuando Sofia recibe los documentos, encuentra un pasaporte de Whistler a nombre de Gary Miller. Pero Gretchen llega y se lleva los documentos. Mahone le cuenta al Agente Lang cómo mató a Shales y luego, bajo los efectos de las pastillas, le pide que le consiga drogas, de lo contrario no podrá hablar en la audiencia. T-Bag entrega un mensaje de Lechero con el plano de su celda, que tiene una puerta oculta y un código de acceso. Whistler está listo para apuñalar a Michael cuando llega Lechero y él esconde el cuchillo. Michael le pide a McGrady que le pida a su padre que llame a Lincoln y le dé un mensaje: "No vuelvas a casa para cenar". Mahone fracasa en la audiencia y es enviado de vuelta a Sona. Lincoln, Sucre y Sofia son atacados por los agentes de la Compañía y los hermanos se dan cuenta de que algo está ocurriendo, es decir, la Compañía ya no los necesita. Cuando comienza la operación "Bang and Burn", Michael atrapa a Whistler y Gretchen falla en su intento. El General Zavala hace que Michael sea llevado para ser interrogado por el intento de fuga.

Después de que el helicóptero no logra rescatar a Whistler, el nuevo comandante de Sona, el General Zavala, decide hacer que Michael hable poniéndolo en una caja caliente de aislamiento expuesta al sol. Promete ayudar a cambio de la verdad, verifica la situación de L.J. y le dicen que se trata de Whistler. Whistler, dándose cuenta de que el túnel no funcionará sin el ingeniero Scofield, niega rotundamente conocer algo ante Zavala y es amenazado con tortura hasta que admite colaborar con Michael, quien lo convence de revelar el nombre de Susan/Gretchen. Mientras tanto, Lincoln tiene un breve encuentro con L.J. como motivación. Mahone está de vuelta en Sona, desesperado sin su droga. T-Bag y sus aliados están principalmente preocupados por la sucesión esperada de Lechero y otra pelea a puño limpio, ganada por Bellick. Gretchen recluta a Sucre como espía doble (o triple para Linc); luego el General Zavala la arresta y tortura. Solo la confesión de Whistler la hace admitir el secuestro de L.J. y los lleva hasta allí, pero ella logra matar al General y escapar. Michael y Whistler son devueltos a la población general, Mahone y T-Bag se unen al grupo de escape a través del túnel. El primo de Lechero, Augusto, le pide a Sammy que abra el paquete: un arma.

Michael y el equipo tienen un día para localizar al próximo poseedor de la tarjeta o corren el riesgo de volver a la prisión. Mientras tanto, Mahone busca venganza contra Wyatt.

Don y Gretchen, Michael y La Compañía están todos tras Scylla. En otro lugar, T-Bag tiene que tomar una decisión difícil mientras mantiene como rehenes a la familia de Gretchen.

Cuando Michael se somete a una cirugía, tiene visiones de Westmoreland. Mientras tanto, Lincoln y Sucre intentan recuperar Scylla antes de que Don y Gretchen la vendan.

Después de que el general atrapa a los hermanos y aumenta las apuestas secuestrando a más de sus familiares, Michael escapa con Scylla.

La felicidad recién encontrada de Michael y Sara es efímera, ya que Sara pronto se encuentra en prisión, y Michael debe rescatarla antes de que Krantz, sediento de venganza, la mate.