Serena decide dar una íntima fiesta a Jenny por su dieciséis cumpleaños, pero las cosas se descontrolan cuando Poppy Lifton hace que la pequeña fiesta se convierta en un gran evento social. En un momento de debilidad, Vanessa accede a ayudar a Chuck en una conspiración hacia Blair y Nate. Mientras tanto, Rufus se entera de que Dan no recibirá la ayuda financiera de Yale e intenta encontrar otra forma de cubrir los gastos de su educación.

Los chicos se despiden del colegio para entrar en el mundo universitario, en el que no faltan los amores, los escándalos y, por supuesto, los secretos. Jenny es la única que sigue en el instituto, por fin ha conseguido su objetivo: convertirse en la ‘Abeja reina’… o lo que es lo mismo… ser la más popular. Blair y Chuck siguen locamente enamorados y rompiendo todas las reglas para que su relación no caiga en el aburrimiento. Serena ha regresado de su viaje por Europa con una legión de paparazzi a sus espaldas, sin tener muy claro qué hacer con su vida y con una relación cada vez más complicada con Carter. Nate también vuelve del verano con noticias impactantes y una atractiva y misteriosa morena a su lado. Mientras, Dan se ha adaptado más rápidamente de lo que esperaba a su nueva vida de millonario. Blair y Chuck siguen perdidamente enamorados mientras experimentan y rompen todas las reglas de una relación normal.

Llega el gran día de la boda de Lily y Rufus, pero alguien hará todo lo posible para que esto no ocurra. Chuck revela el secreto de Carter. Georgina convence a Dan y a Vanessa para que participen en una de sus trampas y Blair sospecha que hay algo que no está bien con Bree y comparte su preocupación con Nate.

El músico Albert Hammond Jr actuará en el gran evento de apertura del nuevo hotel de Chuck Bass, acontecimiento que le ocasionará algunos problemitas con Blair. Por otra parte, Dan se llena de inseguridades al ver un antiguo video sexual de Olivia y su novio de entonces, Patrick Robinson. ¿Qué tanto verá Dan? Y como si fuera poco, Jenny se verá forzada a elegir entre Eric y su nuevo estatus de reina, lo que por supuesto provocará que surjan muchos problemas entre ambos. Un capítulo de conflictos.

El Upper East Side recibe mucho drama con motivo de las festividades de Acción de Gracias. Para comenzar, Blair sospecha que su madre le ha estado ocultando un gran secreto, que resulta ser algo completamente distinto. Por otra parte, Vanessa se peleará con sus padres en ese día tan importante y terminará en casa de los Humphreys. Sin embargo, ella no es la única en problemas, ya que Serena se ve en una posición incomoda cuando su madre invita a Trip y a Maureen a la cena. Para completar el drama de Acción de Gracias: Rufus se entera de que Lily le ha estado mintiendo acerca de su madre. Chuck cuenta a Nate que tiene información muy dañina sobre uno de sus amigos y por último y no menos importante, Jenny descubre que Eric estuvo detrás de su vergüenza pública en el cotillón.

Chuck descubre más cosas sobre la mujer que puede, o no, ser su madre. Dan y Vanessa luchan contra lo inadecuado de quedar con otra gente. Además, crecen en Rufus y Lily las sospechas de una relación entre Jenny y Damien.

Chuck y Blair tienen que tomar la decisión más difícil a la que se han enfrentado como pareja. Serena prepara una fiesta sorpresa de cumpleaños para Nate, pero Jenny hace todo lo posible para sabotear todos sus planes. Mientras tanto, la nueva relación de Dan y Vanessa se encuentra con un bache en el camino.

Chuck se ofrece a organizar una boda para una muy embarazada Dorota que insiste en que ella y Vanya deben casarse antes de que sus padres lleguen de Polonia y encuentren a su hija embarazada y sin marido. Dorota le pide a Blair y a Chuck que participen en la ceremonia y caminen con ella hasta el altar. Serena le dice a Nate que está desayunando con los Humphreys cuando en realidad ha quedado con Carter Baizen. Además, Rufus descubre que Lily le ha estado mintiendo sobre su paradero.

Blair debe decidir si se debe encontrarse con Chuck en la parte superior del Empire State Building o arriesgarse a perder un futuro juntos. Una bomba de Gossip Girl sobre Dan hace explotar la relación entre Serena y Nate. Dorota y Vanya tienen a su bebé. Jenny toca fondo. Georgina regresa al Upper East Side ... y tiene una agenda.

Jenny ha vuelto, aunque exclusivamente para reunirse con Tim Gunn. Cuando Blair se entera no pierde la oportunidad de hacerle ver a Jenny que no es bien recibida. Serena descubre que Colin va a estar más presente en su vida de lo que pensaba.

La madre de Ben llega a la ciudad, sacando a la superficie los problemas entre Ben y Serena. Mientras tanto, Russell Thorpe está decidido a destruir el legado de la familia de Chuck, pero corre el riesgo de alienar a su hija Raina en el proceso. Además, la estrella invitada recurrente Billy Baldwin regresa como William van der Woodsen, ex marido de Lily y padre de Serena y Eric.

Serena decide dejar de ser el centro de atención en favor de una reacia Lola. Mientras tanto, Chuck acude a Blair para que le asesore sobre su pasado, al tiempo que el regreso de Diana Payne a The Spectator inicia una lucha de poder con Nate.

Para celebrar su oficialidad como pareja, Blair y Dan ejercen como anfitriones de una glamourosa fiesta con ambientación británica. Lola, por su parte, tiene una importante audición, pero la Reina Cotilla parece tener sus propios planes. Entretanto, Lily y Rufus no se ponen de acuerdo sobre cuál es la mejor manera de abordar la situación de Ivy, mientras que Serena y Diana se dirán cara a cara secretos que preferirían no haber destapado.

Blair debe tomar su decisión más importante: Dan o Chuck. Lola, por su parte, le pide a Nate irse a vivir con él. Lily tomará, entretanto, una decisión definitiva en torno a su matrimonio.

En el estreno de la sexta temporada, Serena ha desaparecido. Chuck y Blair se hacen una promesa sobre su relación.