Mucho antes de convertirse en un genio del mal, Gru no era más que un chaval de 12 años en plenos años 70 tratando de conquistar el mundo desde el sótano de su casa de un barrio residencial cualquiera. Y no le iba demasiado bien. Pero cuando Gru se cruza en su camino con Kevin, Stuart, Bob, y Otto —un nuevo Minion con aparato en los dientes y desesperado por sentirse aceptado—, esta inesperada familia unirá fuerzas para construir su primera guarida, diseñar sus primeras armas y llevar a cabo sus primeras misiones.

Cada año, en Navidad, los lugareños perturban su pacífica soledad con celebraciones cada vez más desmesuradas, luminosas y ruidosas. Cuando los Quién declaran que ese año van a preparar una Navidad el triple de grande, el Grinch se da cuenta de que solo hay un modo de recuperar algo de paz y silencio: robar la Navidad. Para ello, decide hacerse pasar por Santa Claus en Nochebuena, haciéndose con un reno muy peculiar para tirar de su trineo. Mientras tanto, en Villa Quién, una dulce niña llamada Cindy-Lou, desbordante de espíritu navideño, planea con sus amigos atrapar a Santa Claus durante su visita en Nochebuena para darle las gracias por ayudar a su trabajadora madre. Sin embargo, a medida que se acerca la noche mágica, sus buenas intenciones amenazan con chocar con las del Grinch, mucho más perversas.