Narra la vida de varias mujeres que residen en el lujoso y apacible barrio de Wisteria Lane. Sin embargo, tras la fachada de una “vida perfecta” se hallan cuatro mujeres cuya existencia es cualquier cosa menos idílica. Susan, una madre divorciada, lleva siglos sin tener una cita, Lynette se arrepiente de haber dejado una prometedora carrera para cuidar a sus traviesos hijos. La exmodelo Gabrielle tiene un romance con el jardinero, y Bree, la mujer perfecta, es bastante desgraciada. Mary Alice, que acaba de suicidarse, las observa día a día.

Fran, que acaba de dejar su trabajo como consultora de novias en la tienda de su novio, aparece por primera vez en la puerta del productor de Broadway Maxwell Sheffield vendiendo cosméticos y rápidamente se topa con la oportunidad de convertirse en la niñera de sus tres hijos. Pero pronto, Fran, con su crianza fuera de lo común y su honestidad sensata, toca a Maxwell tanto como a los niños.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.