En un vecindario suburbano feliz, se encuentra una casa negra con un césped muerto y, escondido debajo de esta casa, hay un gran escondite secreto. Rodeados por un pequeño ejército de secuaces, descubrimos a Gru, planeando el mayor atraco en la historia del mundo. Él va a robar la Luna. Gru se deleita en todas las cosas malas. Armado con su arsenal de rayos retráctiles, rayos congelados y vehículos listos para la batalla por tierra y aire, vence a todos los que se interponen en su camino. Hasta el día en que se encuentra con la inmensa voluntad de tres niñas huérfanas que lo miran y ven algo que nadie más ha visto nunca: un papá en potencia. El villano más grande del mundo acaba de enfrentar su mayor desafío: tres niñas llamadas Margo, Edith y Agnes.

Gru conoce a su hermano gemelo perdido, encantador, alegre y más exitoso, Dru, que quiere unirse a él para un último atraco criminal.

Gru, Lucy y las niñas —Margo, Edith y Agnes— dan la bienvenida a un nuevo miembro de la familia Gru Junior, que llega con el propósito de ser un suplicio para su padre. Gru encuentra a su nuevo némesis en Maxime Le Mal y en la novia de este, la mujer fatal Valentina, lo que llevará a la familia a tener que darse a la fuga.