Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumiendo sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".

Parece que Parker ha conseguido por fin el equilibrio entre su devoción por Mary Jane y sus deberes como superhéroe. Pero, de repente, su traje se vuelve negro y adquiere nuevos poderes; también él se transforma, mostrando el lado más oscuro y vengativo de su personalidad. Bajo la influencia del nuevo traje, Peter se convierte en un ser egoísta que sólo se preocupa por sí mismo. Tiene, pues, que afrontar un dilema: disfrutar de sus nuevos poderes o seguir siendo un héroe compasivo. Mientras tanto, sobre él se cierne la amenaza de dos temibles enemigos: Venom y el Hombre de Arena.