Cuando el mentalista Patrick Jane insulta a un asesino en serie vengativo, Red John, sus seres queridos son brutalmente asesinados. Frente a las horribles consecuencias de usar mal su don para la observación y la distracción, Jane presta sus habilidades a la Oficina de Investigación de California, mientras espera que sus conexiones dentro del CBI le den la oportunidad de rastrear y vengarse de Red John.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.