¿Recuerdas los cuentos de hadas que tus padres te contaban antes de acostarte? Esas no eran historias, eran advertencias. Nick Burkhardt pensaba que realmente se había preparado para trabajar como detective de homicidios hasta que empezó a ver cosas que no podía explicar. Cuando su tía enferma Marie llega, la vida de Nick da un giro cuando ella revela que son descendientes de un grupo élite de cazadores, también conocidos como 'Grimms', que luchan para mantener el equilibrio de la humanidad a salvo de las criaturas sobrenaturales del mundo. Conforme Nick profundiza en su pasado, se da cuenta que tendrá que asumir la responsabilidad de sus antepasados y lidiar con una mitología más grande que la vida de "Los hermanos Grimm", que ahora es demasiado real.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Después de la misteriosa dimisión de su antecesor, Elizabeth McCord (Téa Leoni), antigua asesora de la CIA y ahora profesora universitaria y madre de familia, acepta el cargo de Secretaria de Estado propuesto por el presidente de los Estados Unidos. Tendrá que lidiar con crisis internacionales, con conspiraciones dentro de su propio Gobierno y con las consecuencias de su nuevo trabajo en su vida familiar.

Maggie Bell (Missy Peregrym) y Omar Adom “OA” Zidan (Zeeko Zaki) son los agentes que día tras día se enfrentan a amenazas de terrorismo, espionaje y crimen organizado que ponen en jaque la vida en la Gran Manzana y, por extensión, de todo el país. Pero no están solos en esta labor: para resolver los casos más complejos cuentan con la ayuda del agente especial Jubal Valentine (Jeremy Sisto) y la analista Kristen Chazal (Ebonee Noel), ambos a las órdenes de la dirección de la exigente Dana Mosier (Sela Ward).