Han pasado tres años desde la desaparición de Alison. Spencer, Aria, Hanna y Emily ahora en la escuela secundaria, tienen un nuevo reto: los mensajes anónimos que reciben, amenazando con contar todos sus secretos.

Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

La vida de Nancy gira en torno a sus dos hijos, Shane, un excéntrico y solitario niño de ocho años, y Silas, un adolescente obsesionado con el sexo. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas. Entre las confusas almas de Agrestic se encuentra la gran amiga de Nancy, Celia Hodes, la autoproclamada guardiana de los valores morales de la comunidad, preocupada por el sobrepeso de su hija de nueve años y dispuesta a espiar los movimientos de su otra hija, una promiscua chica de 15 años.

La doctora Temperance Brennan (Emily Deschanel), antropóloga forense del Instituto Jeffersonian y escritora de novelas, y el agente especial del F.B.I. Seeley Booth (David Boreanaz), se unen para tratar de resolver los asesinatos en los que apenas quedan los restos óseos de los cadáveres.

Caso Abierto es una serie de corte policiaco sobre Lilly Rush (Kathryn Morris, Minority Report), la única mujer detective en la brigada de homicidios de la comisaría de policía de Philadelphia, quien de repente encuentra su trabajo ideal cuando es asignada para investigar los llamados "casos abiertos", denominación con la que se conoce a los casos que tras años de investigación continúan sin poder resolverse, casos que son de difícil resolución dado el tiempo pasado y la consiguiente pérdida de pruebas y testigos. Antes, en su anterior labor en homicidios, Lilly aplicaba su amplio conocimiento e intuición sobre la mente criminal de asesinos actuales. Ahora, tendrá que interrogar a testigos de crímenes pasados, cuyas vidas y circunstancias han cambiado mucho desde entonces, usando los avances científicos que existen en la actualidad y buscar nuevas pistas para resolver esos casos que en el pasado quedaron sin resolver, todo un gran reto para esta aguda e inteligente detective. Además, ella tiene que estar preparada para las consecuencias que puedan ocasionar sus investigaciones, ya que su trabajo puede abrir viejas heridas y llevar a los criminales a cometer nuevos crímenes. Cuando Lilly se encuentra en un callejón sin salida, siempre busca consejo en su respetado mentor, el teniente John Stillman (John Finn). También en este equipo que investiga los "casos abiertos", está el detective Scotty Valens (Danny Pino, The Shield), el mayor confidente de Lilly y su tenaz y terco compañero; el detective Will Jeffries (Thom Barry), quien lleva tanto tiempo en la brigada que sirve para que Lilly tenga un enlace directo con el pasado y sea una gran fuente de información, ya que conoce casi todos los crímenes que este brigada debe investigar; y el detective Nick Vera (Jeremy Ratchford, Mirada de ángel), un duro policía que es considerado como el hombre ideal para arrancar una confesión del sospechoso. La detective Lilly Rush, que en un principio