Tras el fallecimiento de su hermana, Frank Adler se hizo cargo de su sobrina Mary y ambos viven juntos en un pueblo costero de Florida. La niña tiene ya 7 años, y demuestra tener un asombroso talento para las matemáticas. La situación se complica cuando Frank deberá luchar por la custodia de la niña, pues la abuela cree que debe irse a vivir con ella a Massachusetts y aprovechar su don con los números.

Trece años después de graduarse de la educación secundaria en Estados Unidos, Jim Levenstein, Chris "Oz" Ostreicher, Kevin Myers, Paul Finch y Steve Stifler están bien establecidos en sus vidas y carreras. Jim vive en el área de Chicago y sigue casado con Michelle, y ahora tiene un hijo de dos años, Evan. Oz es un comentarista deportivo de la NFL que vive en Los Ángeles con su novia supermodelo Mia. Kevin está casado con Ellie y trabaja desde casa como arquitecto. Finch les cuenta a sus amigos que ha estado viajando por el mundo y aún busca a su verdadero amor. Stifler trabaja como temporero en una firma de inversiones, donde es víctima de humillantes abusos verbales por parte de su empleador.

Una misteriosa toxina en el agua convierte a cualquiera que esté expuesto a ella en un asesino sin escrúpulos. Los residentes de una idílica ciudad empiezan a sucumbir a un desenfreno incontrolable de violencia y la escalofriante masacre acaba en una sanguinaria anarquía. En un intento por controlar la epidemia, el ejército envía una fuerza de élite a bloquear los accesos a la ciudad, aislando a los pocos ciudadanos no infectados que quedan y dejándolos a merced de los despiadados asesinos que acechan en la oscuridad.