Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Se inspira en la vida de la medium Allison Dubois. Patricia Arquette interpreta a una mujer casada y madre de tres hijas que intenta comprender sus dotes de medium y su capacidad para comunicarse con los muertos. Su marido (Jake Weber) es un hombre cariñoso que la apoya incondicionalmente. Ambos luchan para encontrar el equilibrio entre la vida familiar y el sobrenatural don de Allison. El fiscal Devalos (Miguel Sandoval) la contrata para utilizar sus poderes en la resolución de casos criminales.

Los hermanos Ridley y Tony Scott han creado una serie de detectives, que recurren a las matemáticas para resolver crímenes. ¿Cómo detener a un violador que ha comenzado a asesinar a sus víctimas? ¿Cómo desmantelar una banda de asaltantes de bancos? ¿En qué parte de Los Ángeles se habrá liberado un virus en un ataque terrorista? Ni el FBI ni la CIA tienen la respuesta. La solución está en manos de Charlie, un joven matemático, que con fórmulas y ecuaciones resuelve todos los casos en los que lo inmiscuye Don, su hermano, que sí trabaja para el FBI. Un dedicado agente del FBI, Don, no podría ser más diferente que su hermano menor, Charlie, un brillante matemático, que, desde pequeño, ha querido impresionar a su hermano mayor. Como investigador, Don trata con datos duros y evidencia, mientras Charlie, un profesor de matemáticas de la Universidad de California, vive en un mundo de probabilidades matemáticas y ecuaciones. Ahora, y a pesar de sus diversas formas de enfrentar la vida, Don y Charlie son capaces de combinar sus áreas de expertise para resolver algunos de los más complejos casos criminales. Numb3rs tiene detrás el poderoso respaldo económico de los hermanos Ridley y Tony Scott y su productora, que han desarrollado una carrera muy lucrativa en Hollywood, con películas tan importantes como Gladiador o Blade Runner. La premisa fundamental de la serie es "Los números no mienten… las personas sí". Por eso, cada caso (algunos inspirados en hechos reales), es solucionado mediante la utilización de las matemáticas. Incluso, el FBI tiene un grupo de matemáticos asesores a tiempo completo. Nick Falacci y Cheryl Heuton son los creadores de Numb3rs. Sheryl asegura que desde hace mucho tiempo estaban buscando la manera de usar las matemáticas en un show para televi-sión. "Por muchas razones, porque es muy interesante, porque hay muy pocas personas en nuestro país que se interesan por las matemáticas en las escuelas. Por eso, pensam