Después de morir su padre, T'Challa regresa a su nación, Wakanda. Una vez allí, descubre que tiene un nuevo y terrible enemigo, y T'Challa asume la personalidad de Pantera Negra para salvar no solo al reino de Wakanda, sino a toda la humanidad.

Con Dom y Letty de luna de miel, Brian y Mia retirados y el resto de la pandilla viviendo en paz, parece que todo está tranquilo. Sin embargo, una misteriosa mujer seducirá a Dom para adentrarlo en el mundo del crimen y traicionar a la pandilla. Ahora tendrán que unirse para traer a casa al hombre que los convirtió en una familia y detener a Cipher de desatar el caos.

Eddie Brock es un consolidado periodista y astuto reportero que está investigando una empresa llamada Fundación Vida. Esta fundación, dirigida por el eminente científico Carlton Drake, está ejecutando secretamente experimentos ilegales en seres humanos y realizando pruebas que involucran formas de vida extraterrestres y amorfas conocidas como simbiontes. Durante una visita furtiva a la central, el periodista quedará infectado por un simbionte. Comenzará entonces a experimentar cambios en su cuerpo que no entiende, y escuchará una voz interior, la del simbionte Venom, que le dirá lo que tiene que hacer. Cuando Brock adquiera los poderes del simbionte que le usa como huésped, Venom tomará posesión de su cuerpo, convirtiéndole en un despiadado y peligroso súpervillano.