Shaun Murphy, un joven cirujano con autismo y síndrome del sabio, tuvo una infancia problemática. Pero Murphy decide trasladarse a una pequeña ciudad para unirse al prestigioso departamento de cirugía en San José St. Bonaventure Hospital.

Covert Affairs se enfoca en una joven estudiante de la CIA, Annie Walker (Perabo), que misteriosamente es llamada a las oficinas centrales para trabajar como una operativa de campo. Walker se unió a la CIA mientras todavía se recuperaba de una relación con un misterioso ex-novio que parece ser de interés particular para sus nuevos jefes. Ella promete nunca dejarse herir nuevamente, pero eso parece ser un deseo demasiado complicado. Junto a Perabo, la serie presenta a Christopher Gorham como Auggie Anderson, un agente de inteligencia de la CIA que fue cegado durante una misión y es el guía de Annie dentro de este mundo de burocracia e intriga. La serie presenta un gran reparto secundario que incluye a Peter Gallagher (The OC), Kari Matchett (Leverage) y Anne Dudek (House).