La serie sigue a dos hermanastros, Phineas y Ferb, que viven en compañía de su hermana Candace y sus padres. Ambos hermanos están insatisfechos con simplemente estar fuera de la escuela el verano entero, sin hacer nada más, por lo que se dedican a buscar una idea novedosa y excitante para disfrutar más las vacaciones. Su hermana Candace sabe de sus inusuales actividades y constantemente está tratando de llamar la atención de su madre al respecto, para que esta castigue a los niños. Estos, sin embargo, frecuentemente son cubiertos por una segunda línea de acción del programa, donde su ornitorrinco mascota llamado Perry resulta ser en realidad un agente secreto encubierto conocido simplemente como "Agente P". En su constante lucha por detener los malévolos planes del malvado Doctor Doofenshmirtz, toda traza de actividad inusal de los chicos es eliminada por mera coincidencia, antes de que Candace pueda mostrársela a su madre, por lo que siempre queda como un tonta ante ella.

El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).