Trece años después de graduarse de la educación secundaria en Estados Unidos, Jim Levenstein, Chris "Oz" Ostreicher, Kevin Myers, Paul Finch y Steve Stifler están bien establecidos en sus vidas y carreras. Jim vive en el área de Chicago y sigue casado con Michelle, y ahora tiene un hijo de dos años, Evan. Oz es un comentarista deportivo de la NFL que vive en Los Ángeles con su novia supermodelo Mia. Kevin está casado con Ellie y trabaja desde casa como arquitecto. Finch les cuenta a sus amigos que ha estado viajando por el mundo y aún busca a su verdadero amor. Stifler trabaja como temporero en una firma de inversiones, donde es víctima de humillantes abusos verbales por parte de su empleador.

Durante la infancia y la adolescencia, Mitch (Ryan Reynolds) y Dave (Jason Bateman) fueron amigos inseparables, pero con el paso de los años se han ido distanciando. Dave es un abogado enganchado al trabajo, se ha casado y tiene tres hijos. Mitch sigue soltero, es bastante inmaduro, trabaja a veces y vive sin ataduras de ningún tipo. Mitch cree que Dave lo tiene todo: una preciosa esposa (Leslie Mann), unos niños que lo adoran y un buen trabajo en un prestigioso bufete. Dave, por su parte, envidia a Mitch porque vive sin estrés ni presión ni obligaciones. Un día, después de compartir una gran borrachera, los mundos de Mitch y Dave se vuelven del revés: cuando se despiertan cada uno ocupa el cuerpo del otro, de modo que no tendrán más remedio que intercambiar sus papeles.