Transportada al Cuadrante Delta por una fuerza hostil que ha matado a la mitad de su tripulación, la capitana Kathryn Janeway se ve forzada a hacer un pacto con los asaltantes: la tripulación de una nave de oficiales renegados de la Federación, conocidos como Maquis. Mientras la tensión entre los Maquis y los oficiales de la Flota Estelar estalla en violentos incidentes ocasionales, la tripulación tiene que enfrentarse a peligros mayores y más mortíferos, bajo la forma de misteriosas anomalías espaciales que amenazan con destruir la nave en más de una ocasión.

La doctora Temperance Brennan (Emily Deschanel), antropóloga forense del Instituto Jeffersonian y escritora de novelas, y el agente especial del F.B.I. Seeley Booth (David Boreanaz), se unen para tratar de resolver los asesinatos en los que apenas quedan los restos óseos de los cadáveres.

La historia comienza en el año 1867 y se centra en una doctora de Boston, Massachusetts, Michaela Quinn, "Dr. Mike". Después de la muerte de su padre, Dr. Mike decide marcharse a trabajar a Colorado Springs (Colorado) y abrir su propia consulta. Mientras intenta acostumbrarse a las grandes diferencias entre Boston y Colorado Springs, se hace amiga de Baron Sully, amigo de los indios, y de Charlotte Cooper, matrona y propietaria de una casa de huéspedes. Después de que Charlotte sea mordida por una serpiente, le pide a Michaela en su lecho de muerte que cuide de sus tres hijos, Matthew, Colleen y Brian. Al final Michaela se instala en el pueblo y se va adaptando a sus nueva vida como madre y como doctora, pese a la dificualtad que presenta ser una mujer y doctora en esa zona.