Cinco habitaciones cuenta la historia de cinco personas diferentes en diferentes momentos de sus vidas. Se unen después de encontrarse sentados juntos en la mesa de solteros en una boda. Después de unas cuantas copas de más, la solución a todos sus problemas parece ser comprar una casa juntos. Una casa de cinco habitaciones.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

Cuando se abre un enorme sumidero en el medio de Los Ángeles, arrastrando a cientos de personas y edificios a sus profundidades. Aquellos que cayeron se encuentran en una tierra primitiva misteriosa y peligrosa, donde no tienen más remedio que unirse para sobrevivir. Mientras tanto, el resto del mundo busca desesperadamente entender qué sucedió. En la búsqueda de respuestas, una familia destrozada por este desastre tendrá que descubrir los secretos de este inexplicable evento para encontrar un camino de regreso el uno al otro.