Tony, Christopher y Paulie viajan a Italia por negocios. Carmela debe reflexionar sobre su propia situación cuando la mujer de Pussy comienza a hablar de divorcio. Mientras, Pussy emprende acciones poco legales contra un viejo amigo cuando descubre que éste está manteniendo conversaciones con el FBI.

Contra todo pronóstico, la vida de Christopher ha dejado de estar en peligro tras la agresión que sufrió en la puerta del restaurante.

Tony se da cuenta que ir a la cárcel no sería tan malo, como lo que tiene que hacer para evitarla.

¿Y que se puede hacer con Richie Aprile?. No es una pregunta retórica. Y tendrá que ser contestada pronto porqué pone a Tony muy nervioso. Sigue vendiendo drogas en las rutas de los basureros y ha empezado a meterse en territorios donde los otros capos tienen su zona. Y mientras Richie va diciendo por ahí que su futuro cuñado no le corresponde con suficiente respeto, para Tony es muy distinto: "Aquellos que quieren respeto muestran respeto". ¿Por qué Tony no quiere a A.J. y Meadow cerca del tío?

El último episodio de esta temporada pone las cosas bastante bien para Tony. Siendo un chico lista para los negocios: el timo de Webistics y la bancarrota de Scatino, le han dado buenos beneficios. Un negocio vendiendo tarjetas telefónicas falsas está siendo muy rentable también. Richie y Janice se han ido y pronto Livia, también. Tony les ha dado dos billetes de avión para que ella y su tía Quintina se vayan a Arizona. Al final, como dice Tony, "Todos mis enemigos han desaparecido."

Después de varios meses sin ataques de pánico, Tony acaba otra vez en el suelo de la cocina. La causa es haber conocido al nuevo amigo de Meadow, Noah, que es afroamericano y judío. Tony lo ha echado de casa pero Carmela le advierte que con esa actitud solo va a empeorar la situación. Tony también tiene otros problemas, el juicio se acerca y va a ver a su madre para convencerla de que no testifique contra él. Pero todo acaba como de costumbre, con Livia llorando y Tony saliendo con un portazo. Poco después, Tony recibe una noticia: Livia ha muerto mientras dormía. Janice regresa a la ciudad e intenta convencer a sus hermanos, Tony y Barbara, de hacer un funeral por su madre, a pesar de que ésta deseaba lo contrario. El intento de Janice de hacer a todos recordar a Livia como un ser querido no sale como ella esperaba y estos se sinceran sobre lo que de verdad pensaban sobre ella. Tony va a ver a la Dr. Melfi y también se sincera: en realidad, se alegra de lo que ha pasado porque le va a librar de algunos problemas. También entonces ocurre algo imprevisto: Raymond Curto es un traidor.

La Dra. Melfi no está segura segura si debe seguir tratando a Tony. Pero todos sus planes se trastoca cuando una noche es violada en el parking de la consulta. El asaltante queda libre por un tecnicismo y ella esta indignada. Sabe que si se lo dice a Tony, éste se encargará rápidamente de él, pero al final decide no hacerlo para tener su conciencia tranquila. Tony tiene otro tipo de problemas. Unos mafiosos rusos asaltan a Janice para obligarla a revelar donde esconde la pierna ortopédica de Svetlana y la mandan al hospital. Tony sabe que todo es culpa suya pero también que las cosas no pueden quedar así porque no deja de ser su hermana y él tiene una reputación que mantener. Todo esto y la vuelta de Meadows, que no termina de reconciliarse con su padre, hacen que cometa un error y diga algo en su sótano de lo que quizás los federales puedan sacar partido.

Ralph se está volviendo cada día más violento, aunque eso no impide dejar embarazada a una de las bailarinas del Bing, Tracee. Meadows y Noah consuman su relación, y acto seguido éste rompe con ella porque es demasiado negativa. Las cosas se complican para Tony después de golpear a Ralph porque éste le dio una paliza mortal a Tracee y los chicos saben que eso tendrá consecuencias. La terapia con Carmela y Tony comienza a funcionar y éste empieza a compartir sus sentimientos.

La Navidad se acerca y Tony recuerda a Pussy, intentando comprender que es lo que lo llevó a traicionarlo. Tony tiene otro ataque de pánico mientras le asalta el miedo. Además, tiene que buscar a alguien que sustituya a Pussy como Santa Claus en la fiesta para los jóvenes desfavorecidos y Bobby Baccala será el elegido. Tony encuentra al que pegó la paliza a Janice y se encarga de él, lo que hace que ella tenga otro ataque de fervor religioso. Tony descubre a Jackie en un club y le pega una paliza descubriendo de paso que está armado. Jackie le regala a Meadow un collar y Tony sabe que lo suyo no va a durar mucho. Para colmo, está a punto de tener un ataque delante de toda la familia cuando uno de los regalos le recuerda a Pussy.

Tony le explica a la Dra. Melfi que no puede dejar de pensar en Gloria, a lo que ella le responde que lo que él siente es un amor loco, una pasión incapaz de controlar que se consumirá en poco tiempo. Gloria conoce a Carmela y curiosa la lleva a casa en su coche, intentando averiguar todo lo posible sobre su vida. Cuando Tony se entera, le deja claro que han terminado. Pero Gloria tiene un ataque de nervios y lo amenaza con contarle su aventura a Carmela, lo que lleva a Tony a casi estrangularla. Poco después, Patsy le dejará claro que si vuelve a ver a Tony, su cara y su pistola serán lo último que verá. Carmela tiene sus propios problemas, incluyendo una alteración hormonal y un cargo de conciencia. Se quita sus joyas y su anillo de casada y decide hacer algo con su vida sin Tony. Jackie intenta demostrar a todos que tiene lo que hace falta. Pero la jugada le sale mal y acaba disparando a varios hombre de la familia e hiriendo a Furio en la pierna. Christopher quiere acabar con él, pero Tony decide que sea Ralph el que decida. Este tendrá que tomar una dura decisión, porque Jackie es el único hijo de Rosalie, su mujer.

AJ es descubierto copiando y es expulsado de la escuela. Tony cree que lo mejor es enviarlo a una escuela militar, pero Carmela está en contra. Ralph afirma no saber en donde se esconde Jackie, que intenta que Tony lo ayude. Vito lo encuentra y le pega un tiro en la cabeza. En el funeral, mientras observa su cuerpo, Carmela se da cuenta de que quizás haya que hacer algo drástico para salvar a su hijo. Meadows está devastada, aunque se enfada cuando la hermana de Jackie revela delante de un extraño que su muerte se ha debido a un ajuste de cuentas de la mafia y no de unos traficantes de drogas. Los federales aparecen y arrestan a Silvio y a Chris, mientras que Paulie y el tío Junior se quitan de en medio. Johnny Sack le sugiere a Paulie que quizás él puede sustituir a Tony en poco tiempo. Meadows se emborracha y tras discutir con su padre, sale huyendo en el coche con Tony tras ella.

Un grupo de americanos nativos planean protestar en el tradicional desfile anual del día de Cristóbal Colón. Ante esta situación, Sylvio y Ralphie intentarán tomar medidas y buscarán la manera de entrar en acción. Por otra parte, Bobby sufrirá una enorme tragedia. A su vez, Paulie continuará pasando información a Jonny Sack en la cárcel. Janice dejará de lado su enfrentamiento con Ralphie.

Entre Ralphie y Jonny Sack comienza a aumentar la tensión después de que se hicieran públicos los groseros comentarios de Ralphie acerca de la esposa de Jonny. Tony se siente forzado a planear un golpe a Jonny, a la vez que Jonnhy intenta una respuesta de Ralphie acerca de su actuación. Mientras tanto, Carmela visita la nueva casa de Furio, donde descubrirá su atracción hacia él.

Zellman explicará a Tony que aún se ve con su antigua novia, algo que complicará mucho la situación entre ellos. Por otro lado, Adriana tratará de convencer a Cristóbal para contraer matrimonio y, de esta manera, cumplir su deseo y aliviar las esperanzas de que cese la búsqueda de la Brigada de Investigación Criminal que pesa sobre ella. Por otra parte, Paulie saldrá de la cárcel y acordará una nueva cita con Johnny Sack.

Tony decide pedir ayuda a Jonny Sack justo cuando su equipo comienza a preguntar por Ralph y su, repentina y misteriosa, desaparición. Por otra parte, Tony obligará a Cristóbal a continuar su rehabilitación, después de que las drogas le hayan dejado fuera de control. Pero, inesperadamente, la terapia de grupo desembocará en una reyerta. Furio, a la vuelta de su viaje, se comportará extremadamente frío con Carmela, siguiendo los consejos de su padre.

Adriana es interrogada y presionada por los agentes del FBI y comienza a plantearse confesar y explicar todo lo que sabe. Sin embargo, un enorme sentimiento de culpabilidad la invade. Mientras, Tony prepara una fiesta de bienvenida a su primo al que acaban de conceder la libertad condicional. Por otra parte, recuerdos no demasiado buenos acechan las mentes de Paulie y Christopher.

Los sentimientos de Tony hacia Adriana lo llevan de nuevo a la consulta de la doctora Melfi. Además, el capo recibe malas noticias sobre su salud: podría estar sufriendo un cáncer de piel. Mientras tanto, todos los miembros de la familia Soprano discuten sobre un rumor que atañe a Adriana, aprovechando que Christopher está ausente por temas de negocios.

Carmela descubre que no puede contratar a un abogado para su divorcio y que Tony está detrás de este asunto. Por su parte, Tony investiga el motivo y los culpables de la encarcelación de su primo Melfi. Además, Tony B deberá enfrentarse a ciertos rumores sobre el último golpe, que le involucran directamente. Mientras, Jonny Sac comienza a plantearse la guerra contra Carmine.

Tony está preocupado por cómo puede afectar el tema de Johnny Sack a las relaciones de New Jersey y Nueva York. Eugene acaba de heredar una gran suma de dinero, aunque no puede usarla como le gustaría. Y Carmela está inmersa en diversos problemas de construcción.

Tony está inconsciente. Mientras él tiene sueños comatosos en los que es un simple civil, su convalecencia crea un vacío de poder que es difícil de asumir, aunque son varios los que estarían dispuestos a llenarlo.

Con Tony fuera de servicio, los problemas crecen. AJ se ha vuelto más rebelde, y cada vez es más problemático y más difícil de controlar. Vito y Paulie discuten acerca de un negocio reciente y Christopher vuelve a intentar entrar en el negocio del cine.

A Tony le preocupa que le vean como alguien débil ahora que está recuperándose. Por otra parte, Johnny Sack solicita salir de la cárcel para poder asistir a la boda de su hija. Un encuentro en un club deja a Vito agitado.

Tony consigue la ayuda que necesita de Italia para el golpe Rusty. Vito se lamenta después de que su doble vida se haya descubierto, y Tony debe de decidir su destino.

Artie se hunde en las profundidades como el Vesubio cae a plomo debido a una competencia superior, mientras un chanchullo interno no autorizado amenaza aún más el negocio. La caza de Vito continúa. Por otro lado, Christopher y el Pequeño Carmine inician un viaje al oeste con motivo de su nuevo negocio cinematográfico.

Tony saca provecho de la crisis financiera de Johnny Sack. Bobby Bacala sufre daños en un ojo. Janice se enfrenta a Tony por el trato que le da a ella y a Bobby y Vito comienza a echar de menos su antiguo modo de vida.

Llega el día de la proyección de la película de Chris. Carmela encuentra similitudes entre Sally Boy y su marido y pregunta a Tony si son ciertas las cosas que se ven en el filme. Él lo niega y Carmela decide hablar también con Christopher sobre la película. Éste, por si acaso, dice al guionista que si Tony pregunta, le diga que fue suya la idea de que Sally Boy se ligara a la prometida del protagonista. Tony y Carmela, como buenos padrinos, asisten al bautizo del hijo de Chris y Kelli, pero Tony se pregunta, en su sesión con la doctora Melfi, por qué Christopher lo odia tanto. Johnny Sack consigue traer a un oncólogo para que le ofrezca un diagnóstico. El médico le da tres meses de vida, lo que destroza a Ginny y a su hija. Por otro lado, Phil Leotardo celebra el que debería de haber sido el 47º cumpleaños de su hermano Bill.

Tony y Christopher conducen hacia la casa de Phil, para hablar con él de un porcentaje que les reclama. Chris se muestra muy nervioso y conduce de una forma temeraria. Finalmente el coche se sale de la carretera y sufren un accidente. Tras el choque, Chris pide a Tony que le ayude, ya que no pasará los controles de drogas, y Tony toma una dura decisión. Asfixia a Christopher. Ya en el hospital, Tony llama a su mujer y le cuenta lo ocurrido, incluida la muerte de Chris. Pronto se extiende la noticia del positivo en cocaína y de que el conductor no llevaba puesto el cinturón. Tony se marcha a Las Vegas a olvidarse de este asunto tan feo.

Tony y Phil están escondidos y quieren matarse el uno al otro. Anthony Junior confiesa su intención de alistarse en el ejército y Meadow insiste en no seguir con su carrera.